[發明專利]一種吡咯并嘧啶類化合物的制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610100165.5
• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN107098908B
• 公開（公告）日: 2021-01-08
• 發明（設計）人: 劉娜;包麗霞;魏哲鵬;周裕峰;榮彬;趙立輝;肖飛
• 申請（專利權）人: 欣凱醫藥科技（上海）有限公司;欣凱醫藥化工中間體（上海）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P29/00;A61P19/02;A61P37/02;A61P25/00;A61P37/06;A61P3/10;A61P1/00;A61P1/16;A61P17/06;A61P17/00;A61P27/02;A61P37/08
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;劉真真

1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

R₁選自下組：-R₁’-NR_cC(O)R_b、和-R₁’-N＝CR_cR_b；

R_b選自下組：取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C6芳基、和取代或未取代的雜芳基，且所述的取代指具有一個或多個選自下組A2的取代基：鹵素、-OH、-CN、C1-C4烷基和C1-C4鹵代烷基；

R_c為H或C1-C3烷基；

R₁’為苯基或環己基；

其中，所述的雜芳基是指具有1-3個選自N、O和S的雜原子的5元至6元芳香性基團。

2.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，R_b為取代或未取代的C2-C8烯基、或取代或未取代的異噁唑基，并且所述的取代指具有一個或多個選自下組A2的取代基：鹵素、-OH、-CN、C1-C4烷基。

3.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式I化合物選自如下式I-b或I-c化合物：

各式中，R₁’的定義如權利要求1中所述。

4.如權利要求1所述的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述式I化合物選自下組：

5-甲基-異噁唑-{4-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-苯基}-4-酰胺；

5-甲基-異噁唑-{4-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環己基}-胺；

2-氰基-3-羥基-2-丁烯-{4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-苯基]-酰胺；

2-氰基-3-羥基-2-丁烯-{4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環己基]-酰胺；和

3-羥基-2-(1-{4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-亞胺基苯基}-乙基)-2丁烯腈。

5.一種制備式I-b化合物的方法，其特征在于，包括步驟：

在惰性溶劑中，將式II化合物與式III化合物反應，得到式I-b化合物，其中，R₁’的定義如權利要求1中所述。

6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述式II化合物與式III化合物的摩爾比為0.5-2：0.5-2。

7.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述式II化合物與式III化合物的摩爾比為1：1。

8.一種制備式I-c化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟；

在惰性溶劑中，式I-b化合物進行開環反應，制得式I-c化合物，其中，R₁’的定義如權利要求1中所述。

9.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含治療有效量的選自如權利要求1所述的化合物、或其藥學上可接受的鹽中的一種或多種，以及，藥學上可接受的賦形劑。

10.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，或權利要求9所述的藥物組合物在制備用于預防和治療與JAK激酶相關的疾病和JAK激酶抑制劑的藥物中的用途。

11.如權利要求10所述的用途，其特征在于，所述JAK激酶選自JAK1、JAK2和JAK3激酶。

12.如權利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病為自身免疫性和慢性炎癥疾病。