[發明專利]一種高收率索氟布韋的合成方法

有效

• 申請號: 201610099741.9
• 申請日: 2016-02-24
• 公開（公告）號: CN105646626B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 馬小彥
• 申請（專利權）人: 貴州理工學院;馬小彥
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 紹興市寅越專利代理事務所(普通合伙)33285
• 代理人: 郭云梅

技術領域

本發明屬于抗病毒藥物領域，涉及一種索氟布韋，具體涉及一種高收率索氟布韋的合成方法及由其制得的索氟布韋。

背景技術

丙型肝炎病毒(HCV)感染是導致慢性肝病(比如肝硬化和肝癌)的主要健康問題，有大量的受感染個體，估計占全世界人口的2-15％，HCV感染的現有治療局限在于單用重組干擾素α或聯合使用核苷類似物利巴韋林的免疫治療，取得有限的臨床益處。此外，尚未建立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一種可以有效對抗慢性HCV感染的改善的治療劑。

索氟布韋是由美國吉利德科學公司(Glead Sciences)研制的一種NS5B聚合酶抑制劑，其在單獨或與其它藥物聯合使用時，可阻斷丙型肝炎病毒復制所需要的一種特異性蛋白質，從而用于丙型肝炎的治療。索氟布韋于2013年12月由美國食品藥品監督管理局批準上市，商品名為Sovaldi(400毫克劑型)。索氟布韋是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療的藥物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統注射藥物干擾素(IFN)的需求，2014年全球銷售額超過100億美元，具有廣闊的市場前景。臨床試驗證實針對1和4型丙肝，該藥物聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續病毒學應答率(SVR)高達90％，針對2型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為89％-95％；針對3型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為61％-63％。值得一提的是，索非布韋的臨床試驗還包含了一些丙肝合并肝硬化的患者，療效也較顯著。

索氟布韋(sofosbuvir)的結構如下所示：

現有的索氟布韋的制備方法中，一般制備得到尿苷部分，然后與磷酸酯側鏈連接而成，其合成步驟大約需要12步；反應步驟越多意味著產率降低，最終只能獲得0.1eq.的索氟布韋，成本顯著上升。如果能夠減小其合成步驟，能夠極大地減少其反應時間，從而提高生產效率；而且能夠提高產率，降高收率，則能夠使得生產企業在市場競爭中處于優勢地位。

發明內容

本發明目的是為了克服現有技術的不足而提供一種高收率索氟布韋的合成方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種高收率索氟布韋的合成方法，它包括以下步驟：

(a)將胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有機溶劑中進行反應，提純得第一產物；將其再溶于第一有機溶劑中，加入TIDPSCl₂反應，提純得第二產物；

(b)將所述第二產物、DMP溶于第二有機溶劑中進行反應，提純得第三產物；

(c)將格氏試劑溶于四氫呋喃中，降溫至-35℃～-20℃；向其中滴加含有第三產物的四氫呋喃，反應后提純得第四產物；

(d)將第四產物溶于含有四丁基氟化銨的醋酸中，反應后提純得第五產物；將第五產物溶于吡啶中，并向其中滴加苯甲酰氯，反應提純得第六產物；

(e)將第六產物溶于第二有機溶劑中，隨后加入三溴化磷，反應提純得第七產物；

(f)將第七產物溶于含有甲醇鈉的甲醇中，反應提純得第八產物；

(g)將第八產物溶于第二有機溶劑中，隨后向其中加入堿金屬氫氧化物溶液，反應提純得第九產物；

(h)將第九產物溶于含有HF和吡啶鹽酸鹽的甲苯中，在100～120℃回流5～10小時，反應提純得第十產物；

(i)將第十產物和加入含有格式試劑的四氫呋喃溶液中，降溫至-5℃～5℃，反應提純即可。

優化地，步驟(a)中，所述胞嘧啶核苷、苯甲酸酐和TIDPSCl₂的摩爾比為1：1～1.05：1～1.1；步驟(b)中，所述DMP與所述胞嘧啶核苷的摩爾比為1.5～1.8：1；步驟(c)中，所述格氏試劑與所述胞嘧啶核苷的摩爾比為1.25～1.3：1；步驟(d)中，所述四丁基氟化銨、醋酸、苯甲酰氯與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.3～1.5：0.3～0.5：2～2.1：1；步驟(e)中，所述三溴化磷與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.1～1.3：1；步驟(f)中，所述甲醇鈉與胞嘧啶核苷的摩爾比為0.7～0.8：1；步驟(g)中，所述堿金屬氫氧化物與胞嘧啶核苷的摩爾比為5～10：1；步驟(h)中，所述HF、吡啶鹽酸鹽與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.5～2：1～1.5：1；步驟(i)中，所述格式試劑和胞嘧啶核苷的摩爾比為1.05～1.1：1.05～1.1：1。

進一步地，所述第一有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，所述第二有機溶劑為二氯甲烷或氯仿。