[發明專利]一種高收率索氟布韋的合成方法

有效

• 申請號: 201610099741.9
• 申請日: 2016-02-24
• 公開（公告）號: CN105646626B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 馬小彥
• 申請（專利權）人: 貴州理工學院;馬小彥
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/00
• 代理公司: 紹興市寅越專利代理事務所(普通合伙)33285
• 代理人: 郭云梅

1.一種高收率索氟布韋的合成方法，其特征在于，它包括以下步驟：

(a)將胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有機溶劑中進行反應，提純得第一產物將其再溶于第一有機溶劑中，加入TIDPSCl₂反應，提純得第二產物

(b)將所述第二產物、DMP溶于第二有機溶劑中進行反應，旋轉蒸發除去第二有機溶劑，隨后用石油醚打漿，過濾除去雜質，干燥即可得第三產物所述第二有機溶劑為二氯甲烷；(c)將格氏試劑溶于四氫呋喃中，降溫至-35℃～-20℃；向其中滴加含有第三產物的四氫呋喃，反應后提純得第四產物

(d)將第四產物溶于含有四丁基氟化銨的醋酸中，反應后提純得第五產物將第五產物溶于吡啶中，并向其中滴加苯甲酰氯，反應提純得第六產物

(e)將第六產物溶于第二有機溶劑中，隨后加入三溴化磷，反應提純得第七產物

(f)將第七產物溶于含有甲醇鈉的甲醇中，反應提純得第八產物

(g)將第八產物溶于第二有機溶劑中，隨后向其中加入堿金屬氫氧化物溶液，反應提純得第九產物

(h)將第九產物溶于含有HF和吡啶鹽酸鹽的甲苯中，在100～120℃回流5～10小時，反應提純得第十產物

(i)將第十產物和加入含有格式試劑的四氫呋喃溶液中，降溫至-5℃～5℃，反應提純即可。

2.根據權利要求1所述的高收率索氟布韋的合成方法，其特征在于：步驟(a)中，所述胞嘧啶核苷、苯甲酸酐和TIDPSCl₂的摩爾比為1：1～1.05：1～1.1；步驟(b)中，所述DMP與所述胞嘧啶核苷的摩爾比為1.5～1.8：1；步驟(c)中，所述格氏試劑與所述胞嘧啶核苷的摩爾比為1.25～1.3：1；步驟(d)中，所述四丁基氟化銨、醋酸、苯甲酰氯與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.3～1.5：0.3～0.5：2～2.1：1；步驟(e)中，所述三溴化磷與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.1～1.3：1；步驟(f)中，所述甲醇鈉與胞嘧啶核苷的摩爾比為0.7～0.8：1；步驟(g)中，所述堿金屬氫氧化物與胞嘧啶核苷的摩爾比為5～10：1；步驟(h)中，所述HF、吡啶鹽酸鹽與胞嘧啶核苷的摩爾比為1.5～2：1～1.5：1；步驟(i)中，所述格式試劑和胞嘧啶核苷的摩爾比為1.05～1.1：1.05～1.1：1。

3.根據權利要求2所述的高收率索氟布韋的合成方法，其特征在于：所述第一有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，所述第二有機溶劑為二氯甲烷。

4.根據權利要求2所述的高收率索氟布韋的合成方法，其特征在于：步驟(a)中，向反應溶液中加水淬滅反應，隨后用乙酸乙酯提取多次，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干得第一產物或第二產物。

5.根據權利要求4所述的高收率索氟布韋的合成方法，其特征在于：步驟(b)中，向反應溶液中加水淬滅反應，隨后用乙酸乙酯提取多次，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干得第三產物；將第三產物溶于石油醚中打漿，過濾除去雜質，干燥即可。

6.根據權利要求5所述的高收率索氟布韋的合成方法，其特征在于：步驟(d)中，向反應溶液中加入1N鹽酸淬滅反應，隨后用乙酸乙酯提取多次，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干得第六產物。

7.根據權利要求6所述的高收率索氟布韋的合成方法，其特征在于：步驟(e)中，向反應溶液中加水淬滅反應，隨后用乙酸乙酯提取多次，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濃縮至干；再采用體積比為20:1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液打漿，過濾除去雜質，干燥即可。