[發(fā)明專利]一種高純度利拉利汀的簡易制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610099179.X
• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN105541844B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 房立平;李矩;陳陽;杜體建;葛立權(quán);王志剛
• 申請（專利權(quán)）人: 中節(jié)能萬潤股份有限公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04
• 代理公司: 北京輕創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11212
• 代理人: 楊立,王丹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高純度利拉利汀的簡易制備方法,屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

利拉利汀是一種選擇性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑，可顯著控制血糖，市場前景較好。其結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：

美國專利US7407955公開：以(e)為底物與(R)-3-叔丁氧羰基保護(hù)的氨基化合物反應(yīng)，再用三氟乙酸脫去叔丁氧羰基保護(hù)基得到利拉利汀，此路線反應(yīng)路線長，三氟乙酸用量大，工業(yè)化生產(chǎn)成本高。

專利WO2013098775公開：以(e)為底物與(R)-3-氨基哌啶反應(yīng)，但中間體的制備過程過于復(fù)雜，且最終產(chǎn)品純度低，需要增加手性拆分，此路線使用手性試劑，價格貴，路線長，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

中國專利CN104844603提到：(c)與(d)反應(yīng)，不經(jīng)處理，再直接加入(R)-3-氨基哌啶，經(jīng)嘗試發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)生成式(2)和式(3)兩種雜質(zhì)，此雜質(zhì)與利拉利汀性質(zhì)相似，較難除去，終產(chǎn)物需要進(jìn)行重結(jié)晶。

且此發(fā)明中，無法對關(guān)鍵中間體進(jìn)行有效的控制，不宜進(jìn)行原料藥的申報和生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供提供一種操作簡便，收率、手性純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的利拉利汀的制備方法。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：一種高純度利拉利汀的簡易制備方法，包括：

步驟一：化合物a與化合物b在有機(jī)溶劑中，堿性條件下，以預(yù)設(shè)溫度反應(yīng)生成化合物c，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全后，不經(jīng)處理，直接加入化合物d，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全后，過濾，得到化合物e的純品，其反應(yīng)式為：

步驟二：取步驟一得到的化合物e與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽放入有機(jī)溶劑中，在堿和催化劑存在的條件下，以預(yù)設(shè)溫度反應(yīng)，得到含有利拉利汀的溶液，其反應(yīng)式為:

步驟三：取步驟二得到的含有利拉利汀的溶液,在酸性條件下成鹽溶于水中，體系pH值＝5-6，再在堿性條件下游離，體系pH值＝12，用有機(jī)溶劑從水中萃取、蒸干，得利拉利汀純品。

在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還可以做如下改進(jìn)。

進(jìn)一步，在步驟一中，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一種。

進(jìn)一步，在步驟一中，化合物a、化合物b、化合物d和堿的投料摩爾比為n(a)：n(b)：n(d)：n(堿)＝1：(1-1.05)：(1-1.05)：(2-2.1)。

進(jìn)一步，在步驟二中，所述有機(jī)溶劑為甲苯或甲基異丁基甲酮中的一種。

進(jìn)一步，在步驟二中，所述催化劑為三乙基硼、二乙基甲氧基硼中的一種或兩種的混合物。

進(jìn)一步，在步驟一和步驟二中，所述預(yù)設(shè)溫度分別為90-110℃,優(yōu)選為95-105℃。

進(jìn)一步，在步驟三中，在酸性條件下成鹽所用的酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)5％-10％的稀鹽酸或質(zhì)量分?jǐn)?shù)5％-10％的稀硫酸中的一種。

進(jìn)一步，在步驟三中，所述萃取用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯中的一種。

進(jìn)一步，在步驟一、步驟二和步驟三中，所述堿指三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉中的一種或幾種的混合物。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明提供了一種高純度利拉利汀的簡易制備方法，使用一鍋法制備中間體能有效提高反應(yīng)收率，簡化操作，通過催化劑三乙基硼的加入，避免了利拉利汀異構(gòu)體的生成，保證了產(chǎn)品手性純度，此反應(yīng)原料易得，反應(yīng)過程中，可以得到固體關(guān)鍵中間體，適合原料藥申報和生產(chǎn)的相關(guān)要求，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下對本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

實施例1