[發(fā)明專利]一種基于非線性嵌段共聚物制備方法及其應(yīng)用

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• 申請日: 2016-02-23
• 公開（公告）號: CN105732965A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王成;劉宗銀;張震;徐益;楊爽
• 申請（專利權(quán)）人: 山東華鉑凱盛生物科技有限公司
• 主分類號: C08G63/664
• 分類號: C08G63/664;C08G63/78;A61K9/107;A61K47/36;A61K47/34;A61K31/337
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種基于非線性聚甘露糖—聚乳酸嵌段共聚物的制備方法及用途。

背景技術(shù)

近年來，生物降解高分子在組織工程、藥物控制釋放和環(huán)境材料工程等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，以聚己內(nèi)酯、聚乳酸及其與聚乙二醇的嵌段共聚物為代表的脂肪族聚酯表現(xiàn)出優(yōu)良的生物相容性、藥物透過性和生物降解性，得到越來越多的研究者青睞。

目前研究最多的用于藥物控釋體系的兩親性嵌段共聚物主要集中在兩嵌段和三嵌段聚合物。構(gòu)成兩親性嵌段共聚物親水嵌段的主要是聚乙二醇(PEG)或稱為聚氧乙烯(PEO)，具有良好的親水性，與水接觸的界面自由能低，在水中具有延展結(jié)構(gòu)，因而具有很高的柔韌性，可提供一定的空間穩(wěn)定效應(yīng)。提高藥物載體表面的親水性可以降低藥物的泄露以及血管內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)對藥物的吞噬作用，既提高了用藥的安全性，又延長了藥物的血液循環(huán)時間。疏水嵌段則常常是利用聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸，他們與PEG-一起構(gòu)成各種二嵌段或三嵌段的兩親性共聚物，可形成各種膠束。

甘露糖(Mannose)是一種單糖，也是一種六碳糖，目前唯一用于在臨床上的糖質(zhì)營養(yǎng)素，廣泛分布于體液和組織中，尤其是在神經(jīng)、皮膚、睪丸、視網(wǎng)膜、肝和腸；具有生物相容和生物可降解性。而聚甘露糖由甘露糖單體聚合而成，具有較高的親水性和可生物降解性。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的第一個目的是提供一種基于非線性聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物。

本發(fā)明的第二個目的是提供一種納米膠束材料及其制備方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種基于非線性聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物，所述嵌段共聚物中，聚甘露糖和聚乳酸的質(zhì)量比為(1-4)：(1-16)；所述聚甘露糖的分子量為2000-10000，所述聚乳酸連接在的聚甘露糖羥基上，聚乳酸的總分子量為2000-10000。

本發(fā)明還提供上述聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，步驟如下：

按質(zhì)量比1-4:1-16，稱取分子量2000-10000的聚甘露糖加入密閉的三口瓶，攪拌。抽真空至-0.1Mpa后升溫至100℃攪拌0.5h。然后降溫至60℃通氮氣保護加入丙交酯，攪拌均勻。抽真空度-0.1Mpa，升溫至80℃攪拌0.5h后充入氮氣，而后滴加入少量辛酸亞錫。滴加完畢后，持續(xù)氮氣保護下升溫150℃反應(yīng)4h。然后保持150℃抽真空2h。完畢后通入氮氣同時降溫。降溫至溫度為50℃時加入25ml二氯甲烷。攪拌均勻后將體系緩慢倒入-20℃的500ml無水乙醚中，快速攪拌。有大量固體生成。攪拌10min后抽濾，用無水乙醚洗三次，而后減壓烘干，即得。

根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種納米膠束粒子，由上述聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物通過自組裝的方式制備得到。膠束粒子可以以溶液形式或凍干粉形式保存。

本發(fā)明的膠束粒子中，聚甘露糖為高親水性聚合物，無毒并可降解，具有極高的生物相容性，為膠束粒子提供親水外層，增加粒子的水溶性，還能在血液循環(huán)過程中防止其他蛋白質(zhì)、酶、多肽等生物活性物質(zhì)對膠束粒子的吸附，聚甘露糖的存在有效的屏蔽人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)對膠束粒子的吞噬和排異，延長膠束粒子在血液中的循環(huán)時間；以具有高度生物相容性的生物可降解的聚乳酸作為膠束粒子的內(nèi)核。

本發(fā)明的還提供上述納米膠束粒子制備方法，步驟如下：

(1)將聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物溶解于有機溶劑中，采用減壓蒸餾、冷凍干燥或噴霧干燥的方法除去有機溶劑，得到薄膜基質(zhì)；

(2)向薄膜基質(zhì)中加入預(yù)熱的注射用水，通過晃動、攪拌、超聲或渦旋的方式，將聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物水化自組裝成膠束。

步驟(1)中，有機溶劑可以是乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿中的任一種。

本發(fā)明還提供上述聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物或納米膠束粒子在作為藥物載體中的應(yīng)用。優(yōu)選的，所述藥物為油溶性藥物分子。其具體的應(yīng)用方法如下：

(1)將聚甘露糖-聚乳酸嵌段共聚物以及藥物充分溶解于有機溶劑中，使材料及藥物形成均勻的溶液Ⅰ；

(2)采用減壓蒸餾、直接冷凍干燥或噴霧干燥的方式將溶液Ⅰ中的有機溶劑徹底除掉，得到均勻的材料-藥物透明薄膜基質(zhì)；

(3)向上述基質(zhì)中加入預(yù)熱的注射用水，通過晃動、攪拌、超聲、渦旋等方式，載體材料水化自組裝成膠束，將藥物包裹于疏水性內(nèi)核中，形成含藥溶液Ⅱ；