[發明專利]腺嘌呤在制備調控hepcidin表達藥物中的應用

在審

• 申請號: 201610096986.6
• 申請日: 2016-02-22
• 公開（公告）號: CN105726543A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 王福俤;張英琪;閔軍霞;尹香菊;謝恩軍
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/52
• 分類號: A61K31/52;A61P3/00;A61P7/06;A61P1/16;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

(一)技術領域

本發明涉及一種腺嘌呤(Adenine)的應用，特別涉及一種腺嘌呤在制備調控hepcidin表達藥物中的應用。

(二)背景技術

鐵是人體必需微量元素之一，鐵代謝平衡紊亂，會導致體內鐵缺乏或鐵過載。肝臟分泌的鐵調素Hepcidin通過控制鐵的吸收和再循環利用維持體內鐵穩態的平衡。遺傳缺陷導致的低水平Hepcidin是原發性血色病發生發展的重要因素。

血色病是一種常染色體隱形遺傳病，90％的血色病是由于HFE基因上一個點突變導致蛋白序列中第282位半胱氨酸被酪氨酸取代(C282Y)所致。其次常見突變為H63D。HFE相關遺傳學血色病的特征為機體的鐵過量攝取和進行性鐵超載。臨床癥狀與組織鐵蓄積相關。肝臟最常被累及，伴有脂肪肝與肝硬化，甚至誘發肝癌。其次是心血管系統，還可能發生糖尿病、性功能障礙、關節病及皮膚色素沉積。因此，以鐵調素Hepcidin為靶點，靶向篩選Hepcidin的激動劑對治療遺傳性血色病及因鐵蓄積導致的相關疾病具有重要意義。

另有一些基因與其他類型的鐵過載癥相關，如青少年血色病、TFR2相關的血色素沉積癥、Ferroportin1相關鐵超載。

腺嘌呤，早期的文獻中將其歸入維生素B族。維生素B族有十二種以上，目前被世界一致公認的有八種，包括維生素B1(硫胺素)、維生素B2(核黃素)、維生素B3(煙酸)、維生素B5(泛酸)、維生素B6(吡哆醇)、維生素B12(氰鈷胺)、維生素B9(葉酸)、維生素B7(生物素)。這些維生素全是水溶性維生素，在體內滯留的時間只有數小時，必須每天補充。B族是所有人體組織必不可少的營養素，是食物釋放能量的關鍵。因其全是輔酶，參與體內糖、蛋白質和脂肪的代謝，因此被列為一個家族。

腺嘌呤是組成DNA和RNA的重要成分。其在體內主要以腺嘌呤核苷酸的形式存在，在體內代謝途徑(metabolicpathways)中參與形成多種重要的中間物質，如ATP、NADP等。其合成代謝包括從頭合成途徑和補救合成途徑。從頭合成途徑主要在肝臟，以磷酸核糖、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳單位和CO₂為原料。值得注意的是：嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子基礎上逐步合成的，不是首先單獨合成嘌呤堿然后再與磷酸核糖結合的。嘌呤核苷酸的補救合成主要是體內某些組織器官如腦、骨髓等缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的酶系，從而只能進行此途徑，且該途徑可以節省從頭合成時能量和一些氨基酸的消耗。嘌呤核苷酸在體內最終分解成尿酸，隨尿排出體外，尿酸過多引起痛風癥。

醫藥應用方面，因其參與DNA和RNA的合成，能促進白細胞增生，使白細胞數目增多，可用于腫瘤放射治療、腫瘤化學治療和苯中毒等引起的白細胞減少癥。

(三)發明內容

本發明目的是提供腺嘌呤的藥物新功能應用，提供一種腺嘌呤在制備上調hepcidin表達藥物中的應用，為治療血色病的新藥篩選提供基礎。

本發明采用的技術方案是：

本發明提供一種腺嘌呤在制備調控hepcidin表達藥物中的應用，所述藥物為激活hepcidin表達的藥物，具體所述調控hepcidin表達藥物為治療遺傳性血色病、地中海貧血、鐵超載的酒精性肝炎、病毒性肝炎、脂肪肝或高鐵誘發的腫瘤藥物。

通常，所述藥物由腺嘌呤和食品或藥品上可接受的載體制成，所述腺嘌呤質量終濃度為0.05％-0.2％，優選0.1％。所述藥物劑型包括片劑、膠囊或顆粒劑。從易于制備和給藥的立場看，優選的藥物是口服藥物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。

我們研究發現腺嘌呤能在體外通過上調Smad1/5/8信號通路和MEK/ERK信號通路的磷酸化而顯著激活人源肝癌細胞Huh7鐵調素Hepcidin的表達，呈現較強的時間、劑量依賴性。通過熒光素酶報告基因手段，發現腺嘌呤對HAMP基因的轉錄展現出一致的激活效果。進一步血色病模式動物體內試驗證實，腺嘌呤激活肝臟Hepcidin表達的同時，可以減少肝臟鐵。該研究結果為腺嘌呤改善Hepcidin降低導致鐵代謝紊亂疾病提供了理論依據。