[發(fā)明專利](R)?N?叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨醇的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610095174.X
• 申請日: 2016-02-22
• 公開（公告）號: CN105585511B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 程敬麗;黃國傳;趙金浩;趙洋;楊勇
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: C07C271/16
• 分類號: C07C271/16;C07C269/06
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司33212
• 代理人: 金祺

1.(R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨醇的制備方法，其特征是依次進(jìn)行以下步驟：

1)、將鎂和作為溶劑的無水四氫呋喃投入到反應(yīng)瓶中，在氮氣保護下升溫至35～55℃，加入碘以及加入對溴聯(lián)苯/四氫呋喃溶液制備格氏試劑，對溴聯(lián)苯和鎂的摩爾比為1:1～1.5，碘與對溴聯(lián)苯的重量比為0.1％～0.5％，反應(yīng)時間為2～6h；

然后降低反應(yīng)溫度至-15～0℃，加入碘化亞銅，再滴加(S)-芐氧甲基環(huán)氧乙烷/四氫呋喃溶液，對溴聯(lián)苯和碘化亞銅的摩爾比為1:0.1～0.5，對溴聯(lián)苯和(S)-芐氧甲基環(huán)氧乙烷的摩爾比為1:1～1.5，反應(yīng)時間為2～6h，得到化合物1；該化合物1的結(jié)構(gòu)式為：

2)、將化合物1、三苯基膦、R₂-H和低極性溶劑混合，化合物1與三苯基膦的摩爾比為1:1～2，化合物1與R₂-H的摩爾比為1:1～2，在氮氣保護下控制反應(yīng)溫度為-1～15℃，再加入偶氮二甲酸二酯進(jìn)行保溫反應(yīng)，化合物1和偶氮二甲酸二酯的摩爾比為1:1～2，反應(yīng)時間為2～6h，所得反應(yīng)液減壓蒸發(fā)除去低極性溶劑，得到含有化合物6的底物；R₂-H為N-(叔丁氧羰基)-對甲苯磺酰胺，芐基叔丁基酰亞胺二甲酯；

該化合物6的結(jié)構(gòu)式為：

所述低極性溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈；

3)、當(dāng)R₂-H為N-(叔丁氧羰基)-對甲苯磺酰胺時，以醇作為溶劑，將步驟2)所得全部的含有化合物6的底物以及Mg加熱至20～70℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時間為2～15h；所述Mg與化合物1的摩爾比為4～5：1；得化合物4，該化合物4的結(jié)構(gòu)式為：

當(dāng)R₂-H為芐基叔丁基亞胺二甲酯時，以醇作為溶劑，將步驟2)所得的含有化合物6的底物攪拌2～15h，所得反應(yīng)液直接進(jìn)行下述步驟；

4)、以醇為溶劑，利用H₂調(diào)節(jié)壓力至0.5～3Mpa，步驟3)所得的全部反應(yīng)液或者化合物4與Pd/C混合后進(jìn)行反應(yīng)；所述Pd/C中Pd的質(zhì)量含量為10％；化合物4與Pd/C中的Pd的摩爾比為1:0.001～0.004，或者，步驟3)中的化合物6與Pd/C中的Pd的摩爾比為1:0.006～0.008；反應(yīng)溫度為25～60℃，反應(yīng)時間為2～16h，得到化合物5；該化合物5為(R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨醇，其結(jié)構(gòu)式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨醇的制備方法，其特征是：

所述步驟2)中，

偶氮二甲酸二酯為偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨醇的制備方法，其特征是：

所述步驟3)和步驟4)中的醇均為甲醇或乙醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨醇的制備方法，其特征是：

步驟1)中的鎂為鎂粉、鎂屑或鎂條。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(R)-N-叔丁氧羰基聯(lián)苯丙氨醇的制備方法，其特征是：

步驟1)中的鎂為鎂粉；

當(dāng)R₂-H為N-(叔丁氧羰基)-對甲苯磺酰胺時，步驟3)中的反應(yīng)溫度為40～60℃；

步驟4)中的反應(yīng)溫度為50～60℃。