[發明專利](R)?N?叔丁氧羰基聯苯丙氨醇的制備方法

有效

• 申請號: 201610095174.X
• 申請日: 2016-02-22
• 公開（公告）號: CN105585511B
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: 程敬麗;黃國傳;趙金浩;趙洋;楊勇
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07C271/16
• 分類號: C07C271/16;C07C269/06
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司33212
• 代理人: 金祺

技術領域

本發明涉及制備Boc保護的R構型聯苯丙氨醇的方法，特別涉及一種(R)-N-叔丁氧羰基聯苯丙氨醇的制備方法。

背景技術

內源性心房利鈉肽(ANP)，或叫做內源性心房利鈉因子(ANF)，在哺乳動物體內具有利尿、促尿鈉排泄和血管舒張功能。體內的ANF肽容易被中性肽鏈內切酶(腦啡呔酶，NEP)代謝滅活，同時NEP也可將腦啡肽代謝滅活。

在現有技術中，已知聯芳基取代的膦酸衍生物可用作中性肽鏈內切酶(NEP)的抑制劑，例如作為哺乳動物ANF降解酶的抑制劑，從而可通過研制ANF降解為活性較低的代謝產物來延長和加強ANF在哺乳動物體內的利尿、尿鈉排泄和血管舒張特性。因此，NEP抑制劑可用于治療對中性肽鏈內切酶的抑制有響應的情況和病癥，特別是心血管病癥如高血壓、腎機能不全，包括水腫和鹽潴留、肺水腫和充血性心力衰竭。

(R)-N-叔丁氧羰基聯苯丙氨醇的結構式為：其中Boc＝叔丁氧羰基。該(R)-N-叔丁氧羰基聯苯丙氨醇是中性內肽酶(NEP)抑制劑合成中的關鍵中間體(見例如EP00590442和US4722810)。

用于制備(R)-N-叔丁氧羰基聯苯丙氨醇的幾種方法已見諸報道。然而，這些方法都以使用昂貴的原材料(D-酪氨酸；J.Med.Chem.1995,38,189)為基礎或依賴于相應的外消旋酯的拆分(EP1980622)，或使用有光學活性的金屬配合物來作為試劑(WO2013026773A1)，經濟成本高；或合成路線繁瑣，不易操作(WO2015024991A1)。專利WO2014032627A1使用原料環氧氯丙烷參與格式反應，易與格式試劑進行格式試劑的交換與偶聯副反應(即，易產生高含量的反應雜質，因此反應收率低)，或使用S-叔丁氧基環氧乙烷作為原料來參與格式反應，后續反應中叔丁氧基不易脫保護生成目標產物，因此，需要開發一種反應條件溫和、副反應少、綠色環保并且適合工業生產的方法合成(R)-N-叔丁氧羰基聯苯丙氨醇。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種反應條件溫和、副反應少、綠色環保的(R)-N-叔丁氧羰基聯苯丙氨醇的制備方法。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種(R)-N-叔丁氧羰基聯苯丙氨醇的制備方法，依次進行以下步驟：

1)、將鎂和作為溶劑的無水四氫呋喃投入到反應瓶中，在氮氣保護下升溫至35～55℃，加入碘以及加入對溴聯苯/四氫呋喃溶液制備格式試劑，對溴聯苯和鎂的摩爾比為1:1～1.5(較佳為1:1～1.1)，碘與對溴聯苯的重量比為0.1％～0.5％，反應時間為2～6h；

然后降低反應溫度至-15～0℃，加入碘化亞銅，再滴加(S)-芐氧甲基環氧乙烷/四氫呋喃溶液，對溴聯苯和碘化亞銅的摩爾比為1:0.1～0.5，對溴聯苯和(S)-芐氧甲基環氧乙烷的摩爾比為1:1～1.5(較佳為1:1.1～1.2)，反應時間為2～6h，得到化合物1；該化合物1的結構式為：

備注說明：格式試劑是制備化合物1的高活性中間體；對溴聯苯，即，4-溴聯苯；碘是催化劑，也是判斷反應開始的顏色指示劑；對溴聯苯/四氫呋喃溶液，即，將對溴聯苯溶于四氫呋喃所得的溶液；其余以此類推；

2)、將化合物1、三苯基膦、R₂-H和低極性溶劑混合，化合物1與三苯基膦的摩爾比為1:1～2(較佳為1:1.1～1.2)，化合物1與R₂-H的摩爾比為1:1～2(較佳為1:1.1～1.2)，在氮氣保護下控制反應溫度為-1～15℃，再加入偶氮二甲酸二酯進行保溫反應，化合物1和偶氮二甲酸二酯的摩爾比為1:1～2，反應時間為2～6h，所得反應液減壓蒸發除去低極性溶劑，得到含有化合物6的底物(底物直接用于下一步反應)；R₂-H為N-(叔丁氧羰基)-對甲苯磺酰胺，芐基叔丁基酰亞胺二甲酯；

該化合物6的結構式為：

3)、當R₂-H為N-(叔丁氧羰基)-對甲苯磺酰胺時，以醇作為溶劑，將步驟2)所得全部的含有化合物6的底物以及Mg(作為反應輔料，脫Ts基團)加熱至20～70℃進行反應，反應時間為2～15h；所述Mg與化合物1的摩爾比為4～5：1；得化合物4，該化合物4的結構式為：

當R₂-H為芐基叔丁基亞胺二甲酯時，以醇作為溶劑，將步驟2)所得的含有化合物6的底物攪拌2～15h，所得反應液直接進行下述步驟；