[發明專利]一種醋酸烏利司他的雜質及其制備和檢測方法

有效

• 申請號: 201610092256.9
• 申請日: 2016-02-19
• 公開（公告）號: CN105669810B
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 陳巍;孫永強;馮奇志;嚴益民;馮曉暉;屠永銳;蔣偉;錢明霞;王菊香;祁琪;曹月華
• 申請（專利權）人: 常州市第四制藥廠有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00;G01N30/02
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技術領域

本發明提供一種醋酸烏利司他的雜質化合物及其制備和檢測方法，所述的雜質化合物應用于醋酸烏利司他原料藥及其制劑的質量分析。屬于分析化學領域，尤其涉及藥物分析化學領域。

背景技術

醋酸烏利司他(Ulipristal Acetate；化合物X；化學名：17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一種強效的抗孕激素和抗糖皮質激素藥物。結構式如下：

醋酸烏利司他作為緊急避孕藥已在歐洲和美國批準上市，用于無防護性生活或已知或懷疑避孕失敗后5天內使用，是一種有效且安全的緊急避孕藥。緊急避孕被定義為防止無保護措施性行為導致的懷孕的治療方法，是一種防止無保護措施的性行為導致的意外懷孕的重要方法。它是作為偶然、緊急時使用的一個備用措施。

醋酸烏利司他作為子宮肌瘤治療藥已在歐洲批準上市，用于術前治療育齡婦女中度重度子宮肌瘤。子宮肌瘤(又稱子宮平滑肌瘤)是良性的，單克隆的，激素-敏感的子宮平滑肌腫瘤。它是女性絕經前生殖道最常見腫瘤，據報道育齡女性20-40％患有這種腫瘤。子宮肌瘤經常無癥狀，但當出現癥狀時，最初的癥狀是嚴重的子宮出血，貧血，腹部受壓，腹部疼痛，尿頻加重和不育。尤其，嚴重的經血量減少是最常見的子宮肌瘤的癥狀。

現有技術CN102516345B公開了可工業化生產醋酸烏利司他的方法，是以易得的3,3-(亞乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯-3,17-二酮(化合物II)與氰基化試劑加成反應得到化合物III，然后將17α-羥基保護，得到式IV化合物，接著與甲基鋰或甲基格式試劑反應后經酸水解得到式V化合物，再經對甲苯磺酸等催化與乙二醇反應得到化合物VI，然后環氧化反應得到環氧物VII，接著與格氏試劑反應得到化合物VIII，再經酸性條件下水解得到化合物IX，最后經乙酸化得到醋酸烏利司他(化合物X)(Scheme 1)。該方法合成路線短，共8步反應，而且反應條件溫和，更容易進行，總收率約25-27％左右，且操作更簡便，宜于產業化。

任何影響藥物純度的物質統稱為雜質。雜質的研究是藥品研發的一項重要內容，它包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發的整個過程。藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。按照其來源，雜質可以分為工藝雜質(包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等)、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。按照其毒性分類，雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。雜質還可按其化學結構分類，如甾體、生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性，因此，在進行雜質研究時首要問題是選擇合適的雜質分析方法。

藥物雜質檢查分析方法應靈敏、專屬。通過合適的分析技術將不同結構的雜質進行分離、檢測，從而達到對雜質的有效控制。隨著分離、檢測技術的發展與更新，高效、快速的分離技術與靈敏、穩定、準確、適用的檢測手段相結合，幾乎所有的有機雜質均能在合適的條件下得到很好的分離與檢測。在質量標準中，目前普遍采用的雜質檢測方法主要為高效液相色譜法(High Performance Liquid Chromatography；HPLC)、薄層色譜法(Thin Layer Chromatography；TLC)、氣相色譜法(Gas Chromatography；GC)和毛細管電泳法(Capillary Electrophoresis；CE)。近年來，質譜技術在藥物雜質分析方面應用日益廣泛，氣相色譜聯用技術、液相色譜聯用技術已經成為藥物雜質分析的重要手段。

發明內容

為了更好地控制醋酸烏利司他原料藥及其制劑的藥物質量，本發明對原料藥中的雜質進行研究，獲得了相關雜質化合物，并提供其制備方法和檢測方法。本發明所制備的雜質化合物，作為雜質對照品，可用于該醋酸烏利司他原料藥及其制劑的質量分析，同時也可以為工藝條件的選擇提供參考，有利于生產過程中藥品質量的控制。

本發明技術方案如下：

本發明提供一種化合物或其鹽，所述化合物的結構如下式化合物B或者化合物C所示：

化合物B：