[發(fā)明專利]曲格列汀及其琥珀酸鹽的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610091703.9
• 申請(qǐng)日: 2016-02-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105669645B
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃俊;柴雨柱;徐丹;朱春霞;田舟山;劉振峰;周軍全;陳建
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京正大天晴制藥有限公司;上海邁柏醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07C51/41;C07C55/10
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• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制備方法，其特征在于其包括以下步驟：在有機(jī)溶劑中，磷酸鹽和相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，將曲格列汀中間體II與曲格列汀中間體III進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到曲格列汀I即可；

所述的有機(jī)溶劑為C1～C4的醇溶劑；

和所述的有機(jī)溶劑與所述的曲格列汀中間體II的質(zhì)量比值為5～20；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的曲格列汀中間體III與所述的曲格列汀中間體II的摩爾比值為1.1～1.9；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的磷酸鹽為磷酸鈉、磷酸鉀；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的磷酸鹽與所述的曲格列汀中間體II的摩爾比值為2.5～6；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四正丙基硫酸氫銨和/或四正丁基硫酸氫銨；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑與所述的曲格列汀中間體II的摩爾比值為0.0025～0.01；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度為30℃～40℃、40℃～50℃或50℃～60℃；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)～9小時(shí)；

和所述的曲格列汀I的制備方法采用以下后處理步驟：反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑、萃取、洗滌、干燥、再除去溶劑得到曲格列汀I粗品；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的萃取采用的溶劑為鹵代烴類溶劑和水的混合溶劑；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的萃取的次數(shù)為1次～3次；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的洗滌采用的溶劑為水；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的洗滌的次數(shù)為1次～3次；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的干燥為采用干燥劑進(jìn)行干燥；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的曲格列汀I粗品進(jìn)行重結(jié)晶得到曲格列汀I精制品；

和將曲格列汀I精制品，在有機(jī)溶劑中與琥珀酸進(jìn)行中和反應(yīng)，得到琥珀酸曲格列汀I’；

且通過(guò)上述制備方法制備的成品中，二取代異構(gòu)體IV和伯胺取代異構(gòu)體V的含量均小于0.05％；

2.如權(quán)利要求1所述的曲格列汀I及其琥珀酸曲格列汀I’的制備方法，其特征在于：在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的C₁～C₄的醇溶劑為乙醇和/或異丙醇；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑與所述的曲格列汀中間體II的質(zhì)量比值為7.9或15.8；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的曲格列汀中間體III與所述的曲格列汀中間體II的摩爾比值為1.3或1.6；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的磷酸鹽為磷酸鉀和/或磷酸鈉；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的磷酸鹽與所述的曲格列汀中間體II的摩爾比值為4.0或5.5；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑與所述的曲格列汀中間體II的摩爾比值為0.0052；

和在所述的曲格列汀I的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的時(shí)間為2小時(shí)～3小時(shí)、4小時(shí)～5小時(shí)或7小時(shí)～9小時(shí)；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的鹵代烴類溶劑為氯代烴類溶劑；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的萃取的次數(shù)為2次；

和在所述的曲格列汀I的制備方法采用的后處理步驟中，所述的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉和/或無(wú)水硫酸鎂；

和所述的重結(jié)晶采用的溶劑為脂肪族醇溶劑；

和所述的重結(jié)晶采用以下步驟：將所述的曲格列汀I粗品與脂肪族醇溶劑形成的溶液，冷卻，析晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得到曲格列汀I精制品即可。