[發明專利]曲格列汀及其琥珀酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201610091703.9
• 申請日: 2016-02-18
• 公開（公告）號: CN105669645B
• 公開（公告）日: 2019-12-31
• 發明（設計）人: 黃俊;柴雨柱;徐丹;朱春霞;田舟山;劉振峰;周軍全;陳建
• 申請（專利權）人: 南京正大天晴制藥有限公司;上海邁柏醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C51/41;C07C55/10
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本發明公開了曲格列汀及其琥珀酸鹽的制備方法。包括以下步驟：在有機溶劑中，磷酸鹽和相轉移催化劑存在的條件下，將曲格列汀中間體II與曲格列汀中間體III進行親核取代反應得到曲格列汀I，再與琥珀酸鹽生成鹽。本發明的制備方法，操作過程簡單安全、無需特種設備，可以大幅降低二取代和伯胺取代異構體的雜質的含量，僅需要一次重結晶，得到的琥珀酸曲格列汀I’純度即可大于99.5％，二取代和伯胺取代異構體的雜質均小于0.05％，其他所有雜質也均小于0.05％，制得的琥珀酸曲格列汀I’純度高，生產成本低，適合于工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體涉及曲格列汀和琥珀酸曲格列汀的制備方法。

背景技術

琥珀酸曲格列汀中文名稱為2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈的琥珀酸鹽，英文名稱為2-({6-[(3(R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-pyrimidin-1(2H)-yl}methyl)-4-fluorobenzonitrile monosuccinate)，化學文摘(CAS)號為1029877-94-8，是日本武田制藥株式會社開發用于治療II型糖尿病的新藥，結構如式I’所示：

琥珀酸曲格列汀基于在日本開展的多項III期臨床試驗的療效和安全性數據，于2015年3月26日在日本批準上市。該藥的療效在所有試驗中均得到了證實，同時具有良好的安全性和耐受性，是一種每周給藥一次的新型二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，通過選擇性、持續性抑制DPP-4。通過抑制DP P-4，能夠增加血糖水平依賴性胰島素分泌，從而控制血糖水平。據了解，D PP-4抑制劑是首類可通過提高機體自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病藥物，可用作單藥，也可與其它口服降糖藥聯用。其作用機制獨特，具有不產生低血糖、不引起體重增加，以及副作用小等獨特優勢，引起胃腸道不良反應的發生率亦很低。

琥珀酸曲格列汀是一個具有一個手性中心的化合物，現有技術條件下的已經公開報道的琥珀酸曲格列汀合成方法有專利文獻US2009/0275750、CN101573351A以及中國新藥雜志2015年第24卷第9期1061-1064頁等報道。以上方法，最關鍵的步驟是由曲格列汀中間體II和曲格列汀中間體III所進行的親核取代反應。

曲格列汀中間體II和曲格列汀中間體III進行的親核取代反應，現有技術為專利文獻US2009/0275750、CN101573351A所描述的方法，在碳酸氫鈉存在下于甲醇中，在高壓釜中高溫(約100℃)反應，反應溫度高，會產生大量二取代雜質IV和伯胺取代異構體雜質V，這兩個雜質在后續精制中較難去除，也是曲格列汀I以及琥珀酸曲格列汀I’中存在的主要雜質。另外，因對設備需求高、危險性大，在一般的原料藥廠較難實現，所以迫切需要更改現有技術條件。現有技術的另一種方法(中國新藥雜志2015年第24卷第9期1061-1064頁)是將伯胺進行保護后再對接和脫除保護基，相比多兩個步驟，并且在脫除保護基時，曲格列汀會降解產生新的雜質。因此我們需要尋找一個操作簡單，方便的方法來進行琥珀酸曲格列汀的制備，降低二取代雜質IV和伯胺取代異構體雜質V的含量，并且適應工業化生產的需要。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是為了克服現有技術中琥珀酸曲格列汀的制備方法操作復雜、生產設備要求高、收率不高、后處理過程繁瑣、制得的產品雜質含量高、不容易提純、生產成本高、不適合于工業化生產等缺陷而提供了一種曲格列汀及其琥珀酸鹽的制備方法。本發明的制備方法操作簡單安全、收率高、后處理簡單、制得的產品純度高、生產成本低、適合于工業化生產。

本發明提供了一種曲格列汀I的制備方法，其包括以下步驟：在有機溶劑中，磷酸鹽和相轉移催化劑存在的條件下，將曲格列汀中間體II與曲格列汀中間體III進行親核取代反應得到曲格列汀I即可；