[發明專利]用于抑制和/或治療神經纖維瘤及相關腫瘤的材料和方法

在審

• 申請號: 201610089818.4
• 申請日: 2009-06-25
• 公開（公告）號: CN105726542A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: D·韋德·克拉普;大衛·英格拉姆;楊逢春
• 申請（專利權）人: 印第安納大學研究與技術公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P35/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;韓宏星

本申請是申請號為200980123474.2、發明名稱為“用于抑制和/或治療神經纖維瘤及相關腫瘤的材料和方法”的申請的分案申請，該母案申請是2009年6月25日提交的PCT申請PCT/US2009/048554進入中國國家階段的申請。

政府權利聲明

本發明的部分研發在NIH(資助號NS052606)和國防部(資助號W81XWH-05-1-0185)給予的政府支持下進行。美國政府享有本發明中的某些權力。

優先權聲明

本申請要求2008年6月27日提交的美國臨時專利申請61/076,185和2008年10月8日提交的美國臨時專利申請61/103,650的優先權，這兩個臨時專利申請均通過引用全文并入本文，如同其單獨通過引用全文并入本文一樣。

技術領域

本文所公開的不同方面和實施方案一般涉及對于以腫瘤形成為特征的疾病(例如神經纖維瘤)的建模、治療、預防和診斷。

背景技術

NF1腫瘤抑制基因的突變引起1型神經纖維瘤病(NF1)，其為一種常見的廣泛分布的人遺傳疾病，僅在美國、歐洲和日本就影響了約250,000名患者。NF1基因編碼神經纖維瘤蛋白(320千道爾頓的蛋白)，其至少部分地起到p21ras的GTP酶激活蛋白(GTPaseactivatingprotein,GAP)的功能。神經纖維瘤蛋白在脊椎動物中高度保守，并與其在酵母和果蠅中的對應物有高同源性。

患NF1的個體有多種多樣的惡性和非惡性表現，包括叢狀神經纖維瘤，其總共影響25-40％的NF1患者；這些神經纖維瘤為終生致病和死亡的主要根源。考慮到該病癥對攜帶該突變的人的不利影響以及對該病癥和相關病癥的有效治療的缺乏，迫切需要該病癥的其它治療療法。本文公開的多個方面和實施方案解決這一需要。

發明內容

一些實施方案包括治療患有某形式的神經纖維瘤病(例如叢狀神經纖維瘤)的患者的方法，包括以下步驟：提供至少一種治療有效劑量的式1化合物：

或具有至少一個成鹽基團的該化合物的鹽，

其中，R₁為4-吡嗪基；1-甲基-1H-吡咯基；氨基取代的或氨基-低級烷基取代的苯基，其中在每種情況下所述氨基為游離的、烷基化的或酰化的；在五元環碳原子上鍵合的1H-吲哚基或1H-咪唑基；或者在環碳原子上鍵合的吡啶基，其未被取代或被低級烷基取代，并且所述氮原子被氧取代或未被取代；R₂和R₃各自獨立地為氫或低級烷基；

基團R₄、R₅、R₆、R₇和R₈中的一個或兩個各自為硝基、氟取代的低級烷氧基或式II基團：N(R₉)-C(＝X)-(Y)_n-R₁₀(II)，

其中，R₉為氫或低級烷基，X為氧、硫、亞氨、N-低級烷基-亞氨、肟或O-低級烷基-肟，Y為氧或NH基團，n為0或1，并且R₁₀為含至少5個碳原子的脂肪族基團，或芳族、芳族-脂肪族、脂環族、脂環族-脂肪族、雜環或雜環-脂肪族基團，并且其余基團R₄、R₅、R₆、R₇和R₈各自獨立地為氫、未取代或被以下基團取代的低級烷基，所述基團為游離的或烷基化的氨基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基，或者為低級烷酰基，三氟甲基，游離、醚化或酯化的羥基，游離、烷基化或酰化的氨基，或者游離或酯化的羧基。

在一些實施方案中，所述化合物為式1的可藥用鹽，在一些實施方案中，所述式1的可藥用鹽為甲磺酸鹽。

另一些實施方案還包括以下步驟：診斷患有叢狀神經纖維瘤或類似病癥的患者。而另一些實施方案則包括鑒定患者有發生叢狀神經纖維瘤或類似病癥之風險的步驟。

在一些實施方案中，所述式1化合物的所述治療有效劑量為約200mg至約500mg，且所述劑量的所述化合物每日至少一次施用給患者。在另一些實施方案中，所述式1化合物的治療有效劑量為約350mg至約450mg，且所述劑量的所述化合物每日至少一次施用給患者。在一些實施方案中，每日兩次給患者施用治療有效劑量(約400mg)的式1化合物。