[發(fā)明專利]一種采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)的頭孢孟多酯鈉新晶型化合物及制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610089759.0
• 申請日: 2016-02-18
• 公開（公告）號: CN105566351A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陶靈剛;王靜康;尹秋響;郝紅勛
• 申請（專利權(quán)）人: 海南靈康制藥有限公司;天津大學(xué)
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06;C07D501/12;A61K31/546;A61K9/14;A61P31/04;A61P11/00;A61P13/02;A61P1/16;A61P17/00;A61P19/02;A61P19/08
• 代理公司: 北京康思博達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11426
• 代理人: 劉冬梅;路永斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝 與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)的頭孢孟多酯鈉新晶型化合物及制劑。

背景技術(shù)

頭孢孟多酯鈉(Cefamandolenafate)化學(xué)名為7-D-(2-甲酰氧苯乙酰 胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子量512.5，結(jié) 構(gòu)式為：

頭孢孟多酯鈉為頭孢孟多的前體藥物，靜脈或肌肉注射后在體內(nèi)迅速水解 為有效成分頭孢孟多。該藥物為美國禮來公司1972年研制的第二代半合成的頭 孢菌素，于1978年應(yīng)用于臨床，商品名為Mandol。目前，美國藥典、英國藥 典、歐洲藥典、中國藥典均已經(jīng)收載本品。

頭孢孟多酯鈉適用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、膽道感染、皮膚 軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染以及敗血癥、腹腔感染等。

頭孢孟多酯鈉的合成方法已有很多文獻和專利報道，大多采用7-氨基 -3-[[(1-甲基-1-H-四氮唑-5-基)硫代]甲基]-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)和D-(-) -2-甲酰氧基-苯基乙酰氯為前體中間體，通過活性酯的方法或酰氯法來合成。但 現(xiàn)有方法和上述專利得到的產(chǎn)品都存在純度差、顏色差、含量低等缺陷，影響 了其制劑的質(zhì)量效果。特別是頭孢孟多酯鈉在臨床中常用作注射劑，純度低甚 至?xí)?dǎo)致無法預(yù)見的不良反應(yīng)，從而限制了藥物的使用。解決這個問題必須研 發(fā)新型結(jié)晶生產(chǎn)技術(shù)，以優(yōu)化溶劑、溫度、反應(yīng)時間、添加劑等過程工藝參數(shù)， 使結(jié)晶在適合的條件下進行，從而得到一種質(zhì)量更加可靠的頭孢孟多酯鈉新晶 型。

粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)，旨在針對特定的功能產(chǎn)品形 態(tài)優(yōu)化的要求，進行分子有序組裝與規(guī)則排列。

本發(fā)明主要針對頭孢孟多酯鈉化合物存在的以上問題，對晶體形成過程中 溶劑、溫度、外力、添加劑等因素充分考察的基礎(chǔ)上，采用粒子過程晶體產(chǎn)品 分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)得到了一種純度高、色級好、流動性好、穩(wěn)定性好的 頭孢孟多酯鈉新晶型化合物，該合成步驟較以往的制備過程更注重合成過程中 的試劑及參數(shù)的控制，步驟簡單，使用的原料等均為價格便宜、無毒或低毒產(chǎn) 品，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一目的在于提供一種頭孢孟多酯鈉新晶型化合物，該化合物 采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)制備而來，具有純度高、色級 好、穩(wěn)定性好的特點。

本發(fā)明所述的頭孢孟多酯鈉新晶型化合物以2θ衍射角表示的X射線粉末 衍射圖譜在6.67°±0.2°，12.27°±0.2°，13.36°±0.2°，16.03°±0.2°，18.92°±0.2°， 19.98°±0.2°，20.39°±0.2°，26.19°±0.2°處顯示特征衍射峰。

本發(fā)明所述的頭孢孟多酯鈉新晶型化合物制備包括下列步驟：

(1)將7-ATCA溶于二氯甲烷中，攪拌狀態(tài)下，向上述溶液中加入N,O- 雙三甲硅基乙酰胺(BSA)，攪拌反應(yīng)，降溫到-5-10℃；緩慢滴加甲酰基扁桃酸 酰氯的乙酸乙酯溶液，反應(yīng)完畢，向上述反應(yīng)器中加入去離子水和醋酸鈉，攪 拌，靜置分層；取有機層加入飽和氯化鈉溶液，合并有機層。向有機層中加入 試劑1；再加入活性炭脫色，過濾，干燥，得頭孢孟多酸的固液混合物。

(2)向上述固液混合物中加入異辛酸鈉和異丙醇，攪拌結(jié)晶，過濾，用丙 酮/乙醇混合溶液洗滌濾餅，真空干燥，得頭孢孟多酯鈉。

(3)將上述制備的頭孢孟多酯鈉加入乳酸乙酯中，攪拌溶解，靜置過夜， 抽濾，濾餅用冷的乳酸乙酯和乙醚依次分別洗滌數(shù)次，除掉多余的乳酸乙酯， 干燥；將干燥物加入乙醇中，室溫攪拌，抽濾，真空干燥得精制頭孢孟多酯鈉。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述7-ATCA與甲酰基扁桃酸酰氯的重量比為 1:0.5～1:2。更優(yōu)選地，重量比為1:1。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述試劑1為硫酸鎂、硫酸鈉或氯化鈉中的一 種。

更優(yōu)選地，試劑1為硫酸鎂。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述丙酮/乙醇的比例為1:1～3:1。更優(yōu)選地，丙 酮/乙醇的比例為2:1。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中的干燥溫度為不超過40℃。更 優(yōu)選地，溫度不超過35℃。

優(yōu)選地，上述制備方法中，所述步驟(2)中干燥至水分＜2.0％。更優(yōu)選地， 水分＜1.0％。