[發(fā)明專利]一種曲美他嗪緩釋微丸組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610088609.8
• 申請(qǐng)日: 2016-02-17
• 公開（公告）號(hào): CN105616358B
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉偉;張夕瑤;李強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京卓康醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K31/495;A61K9/60;A61P9/10;A61P1/08;A61P27/16
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一種曲美他嗪緩釋微丸組合物，該曲美他嗪緩釋微丸組合物由緩釋丸A和C，或者由緩釋丸A、B和C組成；所述的緩釋丸A、B和C相互之間具有不同的增重。本發(fā)明通過將兩種或三種不同增重的膜控緩釋微丸，按比例進(jìn)行混合，所得曲美他嗪緩釋微丸組合物能夠達(dá)到零級(jí)釋放的效果，進(jìn)行長(zhǎng)效緩釋。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物研發(fā)技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種曲美他嗪緩釋微丸組合物及其制備方法，以及含有所述曲美他嗪緩釋微丸組合物的曲美他嗪緩釋膠囊。

背景技術(shù)

曲美他嗪(Trimetazidine)化學(xué)名稱為1-(2，3，4-三甲氧基芐基)哌嗪，是第一個(gè)3-酮酰基輔酶A硫解酶抑制劑(3-KAT)，它能抑制脂肪酸(FFA)氧化，刺激葡萄糖氧化，并在一定程度上對(duì)抗心肌缺血細(xì)胞具有保護(hù)作用。近年來鹽酸曲美他嗪被廣泛應(yīng)用于心絞痛發(fā)作的預(yù)防性治療和眩暈耳鳴的輔助性對(duì)癥治療。

曲美他嗪口服后吸收迅速，半衰期相對(duì)較短[t1/2＝(6.0±1.4)h]，曲美他嗪濃度可在24h內(nèi)穩(wěn)定，且在給藥期間(15d)濃度可維持相對(duì)不變。單次口服曲美他嗪20mg，1.8h達(dá)到血漿濃度峰值，血漿濃度峰值為53.6μg/L，濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)508.9μg/(h·L)。每次口服曲美他嗪20mg，每日2次，連服15d后，血漿濃度峰值可達(dá)到84.8μg/L，濃度時(shí)間曲線下面積可達(dá)831.4μg/(h·L)。曲美他嗪生物利用度高，可達(dá)88.7％，蛋白結(jié)合率約為16％，血漿分布容積為 318.6L，清除半衰期為6h，80％藥物從腎臟排泄(其中62％為原形)，總清除率 為37.45L/h。曲美他嗪不影響心臟的血流動(dòng)力學(xué)，犬的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明靜脈注射 0.25-1.0mg曲美他嗪對(duì)心率、血壓、心排血量及左室壓力均無明顯影響。

目前已上市的鹽酸曲美他嗪劑型有普通片劑、膠囊、緩釋片，已經(jīng)授權(quán)的專利CN102670537B中公開了一種曲美他嗪緩釋片及其制備方法。該緩釋片所用的緩釋骨架材料為Kollidon SR與乙基纖維素的復(fù)合物，所用的緩釋材料價(jià)格昂貴，不適于商業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明專利CN102657608A公開了一種曲美他嗪組合物及其制備方法，其劑型為注射液，無緩釋劑型安全性高，患者順應(yīng)好的優(yōu)勢(shì)，且該劑型的穩(wěn)定性有待考證。

專利EP1108424A1描述了一種能夠長(zhǎng)時(shí)間釋放曲美他嗪的基質(zhì)片，其特 征在于基質(zhì)片不含有疏水性成分并且所述長(zhǎng)時(shí)間釋放是通過羥丙甲基纖維素實(shí)現(xiàn)。羥丙甲基纖維素是最常用的緩釋骨架材料，藥物的釋放受到羥丙甲基纖維素型號(hào)的影響。根據(jù)其實(shí)施例中的F3，F(xiàn)6和F7處方制備片劑，發(fā)現(xiàn)不同型號(hào)的HPMC對(duì)其釋放有影響，K100M釋放速度最慢。由于使用了磷酸氫鈣二水合物作為稀釋劑，導(dǎo)致pH較低的情況下，藥物釋放速度顯著加快，因此藥物進(jìn)入胃后，可能會(huì)受胃酸影響而加快藥物釋放。

專利WO2009066315A2描述了一種不含有纖維素或其衍生物的曲美他嗪或其鹽的緩釋組合物。該發(fā)明使用異丙醇的聚維酮溶液作為粘合劑，采用濕法制粒的方式壓片。這種方式增加了片劑中有機(jī)溶劑的殘留，既不環(huán)保又提高了成本，并且前期釋放較快。

目前國(guó)外上市鹽酸曲美他嗪緩釋片，商品名Vastarel MR，口服5小時(shí)后 達(dá)到最大濃度，血藥濃度不低于75％的時(shí)間超過24小時(shí)，60小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 普通片劑每日單次服用劑量為20mg，每天需服用3次，制備成緩釋片劑可以 減少服用次數(shù)，提高患者順應(yīng)性。

鹽酸曲美他嗪在水中極易溶解，其溶解度大于1000mg/ml，單純的膜控技型緩釋效果不佳，緩釋時(shí)間較短，現(xiàn)有的鹽酸曲美他嗪緩釋制劑很難進(jìn)行長(zhǎng)效緩釋，達(dá)到零級(jí)釋放的標(biāo)準(zhǔn)。

為了解決上述問題，急需開發(fā)一種能夠進(jìn)行長(zhǎng)效緩釋、達(dá)到零級(jí)釋放標(biāo)準(zhǔn)的新的曲美他嗪藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種曲美他嗪藥物組合物，主要解決現(xiàn)有曲美他嗪藥物很難進(jìn)行長(zhǎng)效緩釋、難以達(dá)到零級(jí)釋放標(biāo)準(zhǔn)的問題。