[發明專利]一種頭孢孟多酯鈉的精制方法

在審

• 申請號: 201610087754.4
• 申請日: 2016-02-16
• 公開（公告）號: CN105713012A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 顧偉
• 申請（專利權）人: 顧偉
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種頭孢孟多酯鈉的加工方法，具體涉及一種頭孢孟多酯鈉的精制方法。

背景技術

頭孢孟多酯鈉(CefamandolNafate)為第二代頭孢菌素類抗生素，最初由美國E.Lilly公司研制成功，化學名稱為：7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)巰甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。分子式為C₁₉H₁₇N₆NaO₆S₂，分子量為512.50，CAS號為：30034-03-8，結構式如下：

頭孢孟多酯鈉是一種殺菌作用較強的頭孢菌素，兼有第一代和第三代頭孢菌素的優點，對大多數革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、梭狀芽孢桿菌具有強大的抗菌活性，特別是對流感桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、雷極氏變形桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌及肺炎桿菌等的作用比第一代頭孢菌素強。對各種感染性疾病療效顯著，具有耐酶、低毒、血藥濃度高、組織分布廣、副作用小等特點。

目前，臨床上使用的為注射用頭孢孟多酯鈉，由于其原料合成工藝以及藥物化學結構對產品穩定性的影響，頭孢孟多酯鈉原料及制劑產品中常含有較多的頭孢孟多游離酸和其他雜質，從而影響產品質量，造成制劑產品不澄清，濁度不合格，并且降低了制劑的穩定性。

美國專利US4351947和歐洲專利EP0432297提供了有效的制備頭孢孟多酯鈉的方法，但目標產物純度不高，顏色差，影響了其制劑的質量。因此，很多科研單位和藥企開發了各類針對頭孢孟多酯鈉提純和精制的方法。例如，中國專利CN201210126642.7公開了一種精制頭孢孟多酯鈉的方法，包括將頭孢孟多酯鈉粗品于無鹽水、第一種有機溶劑和有機鈉鹽混勻后，控制反應體系的pH值為5.5-7.5以及溫度為5-15℃，加入活性碳過濾，將所得濾液與第二種有機溶劑混勻，析出晶體，得到所述頭孢孟多酯鈉。專利CN201310011433.2采用混合有機溶劑作為不良溶劑，注射水作為良溶劑，得到顏色較好、純度較高的頭孢孟多酯鈉產品，但收率較低。

現有技術公開的純化方法，雖然在一定程度上能夠解決上述顏色和純度問題，但仍然不能完全解決所述問題。因此，還需尋求更佳的方案來解決現有技術中的問題。

發明內容

本發明的目的在于克服現有頭孢孟多酯鈉精制方法的不足，提供一種收率高、純度高、顏色好的頭孢孟多酯鈉精制方法，通過本方法精制的頭孢孟多酯鈉產品顏色符合質量要求，穩定性好，雜質含量低；同時，本發明的方法操作簡單，有利于工業化生產。

本發明提供了一種頭孢孟多酯鈉的精制方法，該方法包括以下步驟：

A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于低級醇與水的混合溶劑中，配成0.1-1.0mol·L^-1的聚乙烯吡咯烷酮溶液，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品，加熱至50-80℃，完全溶解后，加入活性碳，攪拌10-30min后，趁熱過濾，得濾液，備用；

B、向步驟A的濾液中滴加15％的異辛酸鈉，調節pH至6.0-7.0，得到頭孢孟多酯鈉粗品溶液；

C、攪拌下，將丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲10-30min，繼續加入丙酮，在室溫下攪拌1-2h，析出大量固體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉精品；其中第二次加入丙酮的量為第一次的0.8-1.2倍。

本領域技術人員可以使用常見的減壓過濾和干燥操作對頭孢孟多酯鈉精品進行處理，例如可以在40℃-50℃下進行真空干燥等。

由于頭孢孟多酯鈉原料極易吸潮而造成分裝困難，而其半合成原料粗品中含有少量有機雜質、反應中間體等，臨床使用會引起藥物過敏等不良反應，而且原料粗品顏色較深，穩定性不好。本發明對頭孢孟多酯鈉粗品加以精制，以降低雜質含量，提高藥物安全性，減少不良反應。發明人發現，采用本申請的方法精制頭孢孟多酯鈉可以有效降低雜質含量，產品顏色淺，穩定性好，同時收率高。

根據本發明的精制方法，其中，所述低級醇可以為甲醇、乙醇或異丙醇，可以優選為乙醇。

根據本發明的精制方法，其中，步驟A所述低級醇選自：甲醇、乙醇、異丙醇；優先乙醇；所述低級醇與水的體積比為：5:1-3:1；優選所述低級醇與水的體積比為4:1。

根據本發明的精制方法，其中步驟A中頭孢孟多酯鈉粗品用量與所述聚乙烯吡咯烷酮溶液的質量體積比為1:3-1:5。優選1:4。

根據本發明的精制方法，其中步驟C中所述超聲的功率為0.4-0.5kw；