[發明專利]一種3?芳基吲哚嗪乙酸酯衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201610087551.5
• 申請日: 2016-02-16
• 公開（公告）號: CN105753862B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 朱余玲;趙保麗
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙)33216
• 代理人: 張勛斌

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種3-芳基吲哚嗪乙酸酯衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

如今，吲哚嗪已成為一類重要的含氮雜環結構，其普遍存在于天然產物合成和醫藥領域。吲哚嗪類衍生物體現出抗菌活性、雌激素受體結合活性、抗結核性、磷酸酶抑制活性和抗癌活性。并已經作為抗糖尿病藥、抗炎藥、抗組胺劑和抗乙酰膽堿劑、抗氧化劑、磷酸二酯酶抑制劑、PDE5A抑制劑、L型鈣通道阻滯劑和白三烯的合成抑制劑得到了廣泛應用(V.Sharma and V.Kumar,Med.Chem.Res.2014,23,3593.)。

因此，許多關于合成功能化吲哚嗪的方法已大量報道，關于修飾吲哚嗪核心及其衍生化，在過去這些年里吲哚嗪的C-3芳基化方法已經成熟了很多。

2004年，Gevorgyan課題組報道了第一篇關于鈀催化下的使用芳基溴化物的C-3芳基化反應(Park C H,Ryabova V,Gevorgyan,V,et al.Palladium-Catalyzed Arylation and Heteroarylation of Indolizines.Org.Lett,2004(6):1159～1162)。該反應需在鈀催化條件下，而且在NMP溶劑環境中，收益較好，產物為吲哚嗪的五元環上的C-3苯取代。具體反應方程式如式1-1所示。

2009年，Fagnou課題組報道了類似的催化體系(Liegault B,Lapointe D,Caron L,Vlassova A.Fagnou K.Establishment of Broadly Applicable Reaction Conditions for the Palladium-Catalyzed Direct Arylation of Heteroatom-Containing Aromatic Compounds J.Org.Chem,2009(74):1826-1834)。該反應所用的芳基源為對溴甲苯，并在催化量的醋酸鈀及PCy₃·HBF₄及1.5當量的碳酸鉀存在條件下，于100℃下反應4小時，便可得到收益良好的吲哚嗪C-3芳化產物。具體反應方程式如式1-2所示。

在鈀催化條件下，以芳基氯化物作為基底相對而言更加具有挑戰性，因為其化學反應性差以及芳基氯鍵難以用鈀氧化。游勁松課題組應用芳基氯作為芳基化底物，成功地實現這一目標(Liu B,Wang Z,Wu N,Li M,You J,Lan J.Discovery of a Full-Color-Tunable Fluorescent Core Framework through Direct C-H(Hetero)arylation of N-Heterocycles[J]Chem.Eur.J,2012(18):1599～1603)。該反應所用的芳基源為芳基氯化物，并在催化量的醋酸鈀及PCy₃·HBF₄配體存在條件下，于130℃下回流24小時，便可得到收益良好的吲哚嗪C-3芳化化合物。具體反應方程式如式1-3所示。

芳基硼酸衍生品被視為非常重要的試劑。2009年，You課題組報道了重要性進程(Xia J B，You S L.Synthesis of 3-Haloindolizines by Copper(II)Halide Mediated Direct Functionalization of Indolizines.Org.Lett,2009(11):1187～1190)。他采用C-3加氯作用和Suzuki-Miyarua交叉耦合，實現了用芳基硼酸的吲哚嗪C-3芳基化。該反應沒有使用鈀催化劑，而是以二價的鹵代銅作為反應條件，在乙腈的溶劑環境中，于40℃或室溫下反應，即可得到收益良好的吲哚嗪C-3芳化化合物。說明此反應具有低能耗高收益的優點。具體反應方程式如式1-4所示。