[發(fā)明專利]5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮鈉鹽的晶型I

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610087203.8
• 申請日: 2011-03-01
• 公開（公告）號: CN105726541A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發(fā)明（設計）人: J.布羅伊;W.布里施;A.凱澤;B.魯?shù)律釥?/a>;G.馬斯;T.馬丁;W.米利烏斯;M.尼德邁爾
• 申請（專利權）人: 梅特里奧藥品股份公司
• 主分類號: A61K31/502
• 分類號: A61K31/502;A61P37/02;A61P37/04;A61P37/06;A61P7/06;A61P13/12;A61P17/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P25/00;A61P1/16;A61P9/00;A61P1/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張宇騰;林森

本申請是申請?zhí)枮?01180011760.7，申請日為2011年3月1日，發(fā)明名稱為“5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮鈉鹽的晶型、含有它們的藥物制劑以及所述晶型的生產方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

技術領域

本發(fā)明涉及提供具有有利性質的5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮鈉鹽的至少2種新穎晶型、含有它們的藥物制劑以及生產它們的方法。

本發(fā)明尤其涉及提供用于醫(yī)學目的的、具有免疫刺激和免疫抑制性質的5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮鈉鹽的2種新穎晶型。

背景技術

長期以來，具有免疫調節(jié)作用的化學化合物是現(xiàn)有技術已知的。本發(fā)明的化合物（即5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮鈉鹽）也屬于這些化合物，其例如從EP1203587A中已知，且具有下述基本結構（Na+未顯示）：

上述基本結構也稱作魯米諾。從現(xiàn)有技術已知，5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮堿金屬鹽結晶為不同水合物形態(tài)的固體物質。在現(xiàn)有技術中，尤其描述了鈉鹽的二水合物（RU2113222C1）和鉀鹽的三水合物以及它們的混合形態(tài)（RU2211036C2）。

本領域已知，物質的晶型可以在它們的物理性質（諸如溶解性、溶解速率、穩(wěn)定性等）方面存在差異（Haleblian和McCrone（1969）:JournalofPharmaceuticalSciences,58:911-929）。

這些性質可以影響活性成分的制藥加工以及它的生物利用度，并從而影響生物效能（參見Griesser（2006）見：PolymorphismsinthePharmaceuticalIndustry.Hilfiker（編）211-234）。

對于藥物生產重要的是，在整個生產過程中，原料是穩(wěn)定的、不吸水的，且它的固體性能是可控制的。此外，具有活性成分長期儲存性的化學穩(wěn)定性和固相穩(wěn)定性是非常重要的（參見Miller等人（2006）見：PolymorphismsinthePharmaceuticalIndustry.Hilfiker（編）385-403）。希望甚至在更長的儲存時間中維持活性成分的物理性質。所述物理性質涉及例如活性成分的吸濕性、溶解性溶解性或初始溶解速率。

US6,489,326B1描述了一種生產用于醫(yī)藥目的的5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮鈉鹽的方法，所述方法產生二水合物形態(tài)。該方法的缺點是，使用重金屬催化劑，所述催化劑可能在產品中剩下殘余物。具有殘余物的產品具有致敏可能性，且通常被EMEA認為對于制藥用途而言是危險的（參見GuidelineEMEA/CHMP/SWP/4446/2000）。

就制藥加工和醫(yī)藥用途而言，非常重要的是生產方法，所述方法可靠地且可再現(xiàn)地能夠生產所希望的晶型。當生產晶型時，應當考慮到，工藝參數(shù)的微小偏差已將造成產物的晶體結構的變化，并會因此最終導致不同的晶型或混合形態(tài)。由此改變的性質（例如由于不同溶解性改變的生物效能）可能導致整個批次的報廢，經常根本不可能生產出希望的形態(tài)（參見Ulrich和Jones（2005）:NachrichtenausderChemie53:19-23）。除了活性成分的純度和得到的可能的效能變化以外，由于晶型的可自由流動性或流速的減退可以以不利的方式影響制藥加工的其它重要性質，例如壓成片劑的能力。5-氨基-2,3-二氫-(2,3-二氮雜萘)-1,4-二酮堿金屬鹽屬于氨基鄰苯二甲酰肼類，且在現(xiàn)有技術中被描述為具有特殊的抗炎、抗氧化和解毒性能的免疫調節(jié)劑（參見US6,489,326B1;EP0617024,US5,512,573,US5,543,410A,US7,326,690B2）。

通常根據(jù)其作用，將免疫調節(jié)物質分成免疫抑制劑和免疫刺激劑（參見RoteListeServiceGmbH（2011）:www.rote-liste.de）。