[發(fā)明專利]一種結構新穎的鹽霉素衍生物的制備與應用

有效

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• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN105732655B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發(fā)明（設計）人: 江中興;楊志剛;時秋燕
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙)42222
• 代理人: 常海濤

技術領域

本發(fā)明屬于有機化學合成與醫(yī)藥化工領域，具體涉及一種結構新穎的鹽霉素衍生物的制備與應用。

背景技術

鹽霉素是一種聚醚類天然產(chǎn)物，具有較復雜的化學結構，長期以來被用做家禽的寄生蟲殺蟲劑和非激素類生長促進劑。2009年，在對1600多個化合物的高通量篩選中發(fā)現(xiàn)鹽霉素具有非常好的抗腫瘤活性，鹽霉素能夠選擇性的殺死乳腺癌腫瘤干細胞，其活性相當于一線抗腫瘤藥物--紫杉醇的100倍。此后，大量的研究發(fā)現(xiàn)鹽霉素不僅對乳腺癌干細胞具有良好的活性，而且對其類型的腫瘤干細胞和腫瘤細胞都具有良好的活性。鹽霉素通過殺死腫瘤干細胞，能夠有效的預防腫瘤的復發(fā)、轉移和多藥抗藥性等，有望成為一種極具價值的抗腫瘤新藥。最近，鹽霉素已經(jīng)被批準進入新藥臨床研究。

然而，鹽霉素在體內抗腫瘤應用過程中依然存在較大的毒副作用、穩(wěn)定性差以及藥物代謝學等方面的問題。因此，對鹽霉素的結構改造對于新型抗腫瘤藥物的研發(fā)具有重要意義。由于鹽霉素結構非常復雜，具有18個手性中心和多個反應活性基團，結構改造非常困難。目前已報道的鹽霉素結構修飾的方法主要局限于對其活性基團(主要是1-位羧基，9-位羥基，18-位烯基，20-位羥基，28-位羥基)的衍生化。其中對其羧基的酯化和酰胺化是研究得最多的一種結構修飾方法，但是由于羧基對鹽霉素的活性和藥代性質都具有重要意義而存在一些局限性。近年來發(fā)展的選擇性羥基衍生方法，通過將羥基衍生為酯、碳酸酯或碳酸胺類化合物能夠避免這些問題。其中通過對20-位羥基的衍生化發(fā)現(xiàn)了高活性的鹽霉素衍生物，其活性相對于鹽霉素提高了5倍。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽霉素結構修飾的方法及通過該方法得到具有三氮唑結構的鹽霉素衍生物。本發(fā)明對鹽霉素結構修飾的方法能高度選擇性的翻轉鹽霉素20-位取代基的構型，降低位阻效應，增加配位能力，增加所得到的鹽霉素衍生物抗腫瘤活性。

本發(fā)明的目的通過下述技術方案實現(xiàn)：

一種鹽霉素結構修飾的方法，包括如下步驟：從鹽霉素出發(fā)，在通過縮合劑的作用下和硅基乙醇反應對其1-位羥基進行保護，隨后通過選擇性Mitsunobu反應實現(xiàn)20-位羥基的親核取代同時實現(xiàn)構型翻轉，在脫除保護基后得到鹽霉素的20-位疊氮衍生物，接著通過炔烴和鹽霉素的20-位疊氮衍生物的選擇性點擊反應得到具有三氮唑結構的鹽霉素衍生物。

所述的選擇性Mitsunobu反應為：高度區(qū)域選擇性的在20位羥基反應而保留9位和28為羥基不變，高度立體選擇性的將20位手性發(fā)生反轉，反應具有高效性以高產(chǎn)率得到疊氮化合物。

所述的選擇性Mitsunobu反應的過程具體為：羧基保護后的鹽霉素在Mitsunobu反應試劑及疊氮試劑的作用下，發(fā)生親核取代方式從而將20位的羥基轉化為構型翻轉的疊氮基團。

所述的炔烴和鹽霉素的20-位疊氮衍生物的選擇性點擊反應為：高度化學選擇性而僅在疊氮上反應而其基團不受影響，高度的底物相容性而能夠和一系列的端基炔發(fā)生反應，反應具有高效性以高產(chǎn)率得到環(huán)加成產(chǎn)物。

所述的炔烴和鹽霉素的20-位疊氮衍生物的選擇性點擊反應的過程具體為：鹽霉素的疊氮衍生物在一價銅或者加熱的條件下與炔烴發(fā)生環(huán)加成反應從而形成一個三氮唑環(huán)將鹽霉素與炔烴連接起來。

優(yōu)選的，所述的鹽霉素結構修飾的方法包括如下步驟：從鹽霉素出發(fā)，在縮合劑的作用下，通過鹽霉素與硅基乙醇的縮合反應得到鹽霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反應試劑的作用下選擇性地將鹽霉素的硅基乙醇酯20位羥基轉化離去基團同時通過疊氮試劑的親核進攻將20位羥基轉化為構型翻轉的疊氮得到鹽霉素的疊氮衍生物；在氟負離子的作用下脫除鹽霉素的疊氮衍生物中羧基上的保護基得到相應的疊氮取代的鹽霉素；最后在一價銅的作用下疊氮取代的鹽霉素和炔烴化合物(端基炔烴)發(fā)生炔烴與疊氮的環(huán)加成反應得到具有三氮唑結構的鹽霉素衍生物。

所述的縮合劑包括DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、DIC(二異丙基碳二亞胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、TCFH(N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽)等；所述的硅基乙醇包括三甲基硅基乙醇、三乙基硅基乙醇等；所述的Mitsunobu反應試劑包括DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)或DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)等；所述的疊氮試劑包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、DPPA(疊氮磷酸二苯酯)等。

更優(yōu)選的，所述的鹽霉素結構修飾的方法包括如下步驟：