[發(fā)明專利]一種結(jié)構(gòu)新穎的鹽霉素衍生物的制備與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610083754.7
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN105732655B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 江中興;楊志剛;時秋燕
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙)42222
• 代理人: 常海濤

1.一種鹽霉素結(jié)構(gòu)修飾的方法，其特征在于包括如下步驟：從鹽霉素出發(fā)，在縮合劑的作用下，通過鹽霉素與硅基乙醇的縮合反應(yīng)得到鹽霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反應(yīng)試劑的作用下選擇性地將鹽霉素的硅基乙醇酯20位羥基轉(zhuǎn)化離去基團(tuán)同時通過疊氮試劑的親核進(jìn)攻將20位羥基轉(zhuǎn)化為構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的疊氮得到鹽霉素的疊氮衍生物；在氟負(fù)離子的作用下脫除鹽霉素的疊氮衍生物中羧基上的保護(hù)基得到相應(yīng)的疊氮取代的鹽霉素；在一價銅的作用下疊氮取代的鹽霉素和炔烴化合物發(fā)生炔烴與疊氮的環(huán)加成反應(yīng)得到具有三氮唑結(jié)構(gòu)的鹽霉素衍生物；

所述的鹽霉素的硅基乙醇酯的結(jié)構(gòu)如下式所示：

所述的鹽霉素的疊氮衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示：

所述的疊氮取代的鹽霉素的結(jié)構(gòu)如下式所示：

所述的具有三氮唑結(jié)構(gòu)的鹽霉素衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示：

上式中，X為氫或金屬離子，R為烷基、環(huán)烷基、芳基、醇基、醚基、胺基或酰胺基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的縮合劑包括二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硅基乙醇為三甲基硅基乙醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的Mitsunobu反應(yīng)試劑包括偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的疊氮試劑包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮磷酸二苯酯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)在-10～10℃下，將鹽霉素、4-二甲氨基吡啶、硅基乙醇和縮合劑溶于二氯甲烷中，升溫至15-35℃反應(yīng)8-24小時，得到鹽霉素的硅基乙醇酯；

(2)在-10～10℃和惰性氣體保護(hù)下，往三苯基膦的無水四氫呋喃溶液中滴加Mitsunobu反應(yīng)試劑，攪拌均勻；升溫至15-35℃，再滴加鹽霉素的硅基乙醇酯，攪拌均勻，再加入疊氮試劑，15-35℃反應(yīng)8-24小時，得到鹽霉素的疊氮衍生物；

(3)在15-35℃下，向鹽霉素的疊氮衍生物的四氫呋喃溶液中滴加四丁基氟化銨進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯，再用Na₂CO₃溶液洗滌，得到式1所示化合物；

(4)在惰性氣體保護(hù)下，向式1所示化合物和炔烴化合物的四氫呋喃溶液中加入CuSO₄和維生素C鈉，15-35℃下反應(yīng)8-24小時，得到具有三氮唑結(jié)構(gòu)的鹽霉素衍生物。