[發明專利]一種結構新穎的鹽霉素衍生物的制備與應用

有效

• 申請號: 201610083754.7
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN105732655B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 江中興;楊志剛;時秋燕
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61P35/00
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙)42222
• 代理人: 常海濤

1.一種鹽霉素結構修飾的方法，其特征在于包括如下步驟：從鹽霉素出發，在縮合劑的作用下，通過鹽霉素與硅基乙醇的縮合反應得到鹽霉素的硅基乙醇酯；在Mitsunobu反應試劑的作用下選擇性地將鹽霉素的硅基乙醇酯20位羥基轉化離去基團同時通過疊氮試劑的親核進攻將20位羥基轉化為構型翻轉的疊氮得到鹽霉素的疊氮衍生物；在氟負離子的作用下脫除鹽霉素的疊氮衍生物中羧基上的保護基得到相應的疊氮取代的鹽霉素；在一價銅的作用下疊氮取代的鹽霉素和炔烴化合物發生炔烴與疊氮的環加成反應得到具有三氮唑結構的鹽霉素衍生物；

所述的鹽霉素的硅基乙醇酯的結構如下式所示：

所述的鹽霉素的疊氮衍生物的結構如下式所示：

所述的疊氮取代的鹽霉素的結構如下式所示：

所述的具有三氮唑結構的鹽霉素衍生物的結構如下式所示：

上式中，X為氫或金屬離子，R為烷基、環烷基、芳基、醇基、醚基、胺基或酰胺基。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的縮合劑包括二環己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的硅基乙醇為三甲基硅基乙醇。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的Mitsunobu反應試劑包括偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二乙酯。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的疊氮試劑包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮磷酸二苯酯。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于包括如下步驟：

(1)在-10～10℃下，將鹽霉素、4-二甲氨基吡啶、硅基乙醇和縮合劑溶于二氯甲烷中，升溫至15-35℃反應8-24小時，得到鹽霉素的硅基乙醇酯；

(2)在-10～10℃和惰性氣體保護下，往三苯基膦的無水四氫呋喃溶液中滴加Mitsunobu反應試劑，攪拌均勻；升溫至15-35℃，再滴加鹽霉素的硅基乙醇酯，攪拌均勻，再加入疊氮試劑，15-35℃反應8-24小時，得到鹽霉素的疊氮衍生物；

(3)在15-35℃下，向鹽霉素的疊氮衍生物的四氫呋喃溶液中滴加四丁基氟化銨進行反應，反應結束后加入乙酸乙酯，再用Na₂CO₃溶液洗滌，得到式1所示化合物；

(4)在惰性氣體保護下，向式1所示化合物和炔烴化合物的四氫呋喃溶液中加入CuSO₄和維生素C鈉，15-35℃下反應8-24小時，得到具有三氮唑結構的鹽霉素衍生物。