[發明專利]一種TLR7激動劑的三氟乙酸鹽、晶型B及其制備方法、藥物組合物和用途

在審

• 申請號: 201610081899.3
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN107043377A
• 公開（公告）日: 2017-08-15
• 發明（設計）人: 丁照中;孫飛;胡迎虎;周義龍;王崢;趙銳;楊玲
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P31/12
• 代理公司: 北京永新同創知識產權代理有限公司11376
• 代理人: 程大軍

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體而言，本發明涉及一種TLR7激動劑的三氟乙酸鹽、其制備方法、包含該鹽的藥物組合物以及該鹽的醫藥用途，本發明還涉及上述鹽的晶型B、其制備方法、包含該晶型B的結晶組合物、包含該晶型B或其結晶組合物的藥物組合物以及它們的醫藥用途。

背景技術

Toll樣受體表達于多種免疫細胞。Toll樣受體識別高度保守結構基序：由微生物病原體表達的病原體相關的微生物模式(PAMP)或由壞死細胞釋放的損傷相關分子模式(DAMP)。通過相應的病原體相關的微生物模式(PAMP)或損傷相關分子模式(DAMP)刺激Toll樣受體引發信號級聯導致轉錄因子如AP-1、NF-κB和干擾素調節因子(脈沖響應函數)的激活。這導致多種細胞反應，包括生產干擾素，促炎性細胞因子和效應細胞因子，從而產生免疫應答。迄今為止哺乳動物中有13種Toll樣受體已被發現。Toll樣受體1、2、4、5和6主要表達在細胞表面上，Toll樣受體3、7、8和9表達在內體中。不同的Toll樣受體識別不同病原體衍生的配體。對于Toll樣受體7(TLR7)，它主要是由漿細胞樣樹突細胞(pDC)表達和配體識別而誘導干擾素α(IFN-α)的分泌。Toll樣受體7(TLR7)和Toll樣受體8(TLR8)高度同源。因此TLR7配體，在大多數情況下也是TLR8配體。TLR8刺激主要誘導產生細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)和趨化因子。干擾素α是治療慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要藥物之一，而TNF-α是一種促炎細胞因子，過多分泌可能導致嚴重的副作用。所以對TLR7和TLR8的選擇性對于開發TLR7激動劑用于治療病毒感染性疾病至關重要。

TLR7激動劑已有報道，如咪喹莫特，瑞喹莫德，GS-9620。但具備更好的選擇性、活性和安全性的新的TLR7激動劑仍然有很大需求。一 種這樣的小分子為2-丁氧基-7-(4-(吡咯烷-1-基甲基)芐基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺，它具有以下結構：

中國專利申請201410405136.0公開了式I化合物及其合成方法等，在此全文引入作為參考。

除了治療效力外，藥物研發者試圖提供具有作為藥物的性質(所述性質涉及加工、制造、儲存穩定性等)的活性分子的適合形式。因此，發現具有所需性質的形式對藥物研發至關重要。

發明內容

一方面，本發明提供了式I所示化合物的三氟乙酸鹽：

本發明進一步提供了一種藥物組合物，該藥物組合物中包含有效量的上述鹽。

本發明進一步提供了上述鹽在制備治療Toll樣受體7(TLR7)相關疾病中的用途。

另一方面，本發明提供了上述鹽的晶型B，其中，在X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜中，具有2θ＝7.0°±0.2°、10.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.0°±0.2°、18.6°±0.2°、19.1°±0.2°、20.2°±0.2°、22.2°±0.2°、23.5°±0.2°的衍射峰。

本發明還提供了上述晶型B的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)使式I所示化合物的三氟乙酸鹽溶于結晶溶劑中，加熱溶解；

2)冷卻析晶、洗滌、干燥。

本發明進一步提供了包含晶型B的結晶組合物。在本發明的部分實施方式中，晶型B占結晶組合物重量的50％以上。

本發明進一步提供了一種藥物組合物，該藥物組合物中包含有效量的晶型B或其結晶組合物，此外，該藥物組合物還可以含有或不含有藥學上可接受的載體、賦形劑和/或介質。

本發明更進一步提供了晶型B、其結晶組合物或者所述藥物組合物在制備治療Toll樣受體7(TLR7)相關疾病的藥物中的用途。

可通過如下段落[1]至段落[20]中所述的內容對本發明的技術方案加以說明：

[1]一種式I所示化合物的三氟乙酸鹽，

[2]如段落[1]所述的式I所示化合物的三氟乙酸鹽，其特征在于，式I所示化合物與三氟乙酸的摩爾比為1:0.5～2，優選1:1。

[3]一種藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的如段落[1]或[2]所述的式I所示化合物的三氟乙酸鹽。

[4]如段落[1]或[2]所述的式I所示化合物的三氟乙酸鹽、或者段落[3]所述的藥物組合物在制備治療Toll樣受體7相關疾病的藥物中的用途。

[5]如段落[4]所述的用途，其特征在于，所述疾病為病毒感染。