[發明專利]一種替米沙坦片及其制備方法

在審

• 申請號: 201610081499.2
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN105726500A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 趙明亮
• 申請（專利權）人: 南京正亮醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/4184;A61K47/02;A61P9/00;A61P5/50;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/14
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技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，涉及一種片劑，具體涉及一種改進的替米沙坦片以及該替米沙坦片的制備方法。

背景技術

替米沙坦是一種口服非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其脂溶性強，半衰期長，副作用較小，患者耐受性好，此外還可選擇性地激動過氧化物酶增殖物激活受體(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorsγ,PPAR-γ)，改善左心室肥厚、改善胰島素抵抗、改善糖脂代謝、保護血管內皮功能等，是國內增長速度很快的沙坦類藥物。替米沙坦片由德國勃林格殷格翰公司研制開發，規格為40mg/片和80mg/片，于1999年首次在美國上市，2000-2002在英國上市，2002年在我國進口上市。替米沙坦半衰期為18-24h，藥效作用時間可達35h，可有效控制24h血壓，符合1天1次的用藥標準。

目前，國內替米沙坦生產企業較多，大部分為普通素片和膠囊。但替米沙坦難溶解于水，在做成片劑后，容易造成溶出度低、療效差等問題。國內企業目前主要通過如下技術改進來解決替米沙坦片的溶出問題：

1、制成鉀鹽或鈉鹽，提高溶解度。利用替米沙坦可與賴氨酸、精氨酸、葡甲胺等在堿性條件下成鹽的性質，將替米沙坦制成鉀鹽或鈉鹽，從而可使難溶解的替米沙坦變成了易溶解的替米沙坦鉀鹽或鈉鹽。具體做法是：先將替米沙坦溶解在95％的乙醇中，然后再加入氫氧化鉀或氫氧化鈉，在30～50轉/分鐘的攪拌下緩慢加入葡甲胺或賴氨酸、精氨酸，待完全溶解，停止攪拌，干燥后獲得替米沙坦鉀鹽或鈉鹽。

2、控制干燥條件，保證產品質量。利用替米沙坦鉀鹽或鈉鹽易溶解于水的特點，控制干燥條件是獲得高質量產品的關鍵。不良的干燥條件可導致生產出的替米沙坦鉀鹽或鈉鹽出現板結、無法粉碎、壓片粘沖、吸潮等各種各樣的問題，因此必須嚴格控制干燥條件。

3、精選輔料。由于替米沙坦鉀鹽或鈉鹽易溶解于水、熔點低等，在片劑生產時只能采用粉末直接壓片法，這對輔料提出了比較高的要求。研究過程中需要精心篩選主要填充劑、助流劑和潤滑劑。

但是，替米沙坦的鉀鹽或鈉鹽引濕性極高，極易吸濕變潮，會導致片劑溶出行為改變、有關物質含量增高。目前，上市產品大多采用雙鋁密封包裝克服此缺陷，進行薄膜包衣。該方法確實可以防潮，保證產品質量，但是增加了生產工藝步驟，增加了生產成本。

一種替米沙坦片劑組合物(申請號：CN201010237166.7)公開了加入填充劑為特定量的山梨醇和磷酸氫鈣的組合時，可改善替米沙坦鉀鹽或鈉鹽及其制劑的吸濕性，使濕度對制劑的影響明顯減小，降低了對包裝的要求，無需采用雙鋁塑包裝或者包衣也可達到穩定性要求。

本發明申請人在研究過程中發現，使用上述公開方法制備的替米沙坦片在高溫40度條件下放置5天后檢出一種替米沙坦的異構體，放置10天時該異構體的含量近10％。該異構體與替米沙坦結構非常相近，現有的HPLC方法無法將二者分開。替米沙坦及其異構體化學結構式如下：

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種改進的替米沙坦片及其制備方法，該改進的替米沙坦片不需要通過雙鋁密封包裝和薄膜包衣就能避免吸濕，而且溶出效果好、質量穩定性高，不會產生替米沙坦異構體。

上述目的是通過如下技術方案得以實現的：

一種改進的替米沙坦片，由下列重量份的組分制成：替米沙坦90～110份，氫氧化鈉8～9份，葡甲胺25～35份，山梨醇320～360份，磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣的混合物80～90份，聚維酮20～30份，硬脂酸鎂10～14份；其中，所述磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣的重量份之比為7～8:1。

優選地，所述的替米沙坦片由下列重量份的組分制成：替米沙坦100份，氫氧化鈉8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣的混合物85份，聚維酮25份，硬脂酸鎂12份；其中，所述磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣的重量份之比為7.5:1。

上述替米沙坦片的制備方法，包括如下步驟：

步驟S1：先取氫氧化鈉和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振搖使替米沙坦溶解，40℃減壓干燥，得白色膨松固體，粉碎過200目篩，得替米沙坦鹽粉末；

步驟S2：將山梨醇、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣和聚維酮粉碎過100目篩，硬脂酸鎂過40目篩，與替米沙坦鹽粉末混合均勻；

步驟S3：將混合后的粉末壓片即得替米沙坦片。

上述替米沙坦片的制備方法，包括如下步驟：