[發明專利]產熱增強化合物增強去甲腎上腺素類化合物誘導褐色脂肪細胞產熱的應用

有效

• 申請號: 201610081391.3
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN107029237B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 康建勝;謝濤嶸;劉春鳳
• 申請（專利權）人: 康建勝
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P3/04;C12Q1/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發明提供了產熱增強化合物增強去甲腎上腺素類化合物誘導褐色脂肪細胞產熱的應用，具體地，本發明提供了一種產熱增強化合物的用途，用于制備制劑或組合物，所述制劑或組合物用于增強NE類化合物誘導褐色脂肪細胞的產熱效率，其中，所述產熱增強化合物選自下組：ATP類化合物、ATP合成酶抑制劑、或其組合。本發明的產熱增強化合物可顯著增強去甲腎上腺素類化合物誘導褐色脂肪細胞的產熱效率。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體地，涉及產熱增強化合物增強去甲腎上腺素類化合物誘導褐色脂肪細胞產熱的方法及其應用。

背景技術

對于絕大多數的鳥類和哺乳動物等恒溫動物而言，在各種復雜的環境中維持恒定的體溫，需要高效的溫度調節系統。體溫的恒定源于產熱和散熱的平衡狀態。動物體內的熱量來源主要有四種方式：基礎代謝、軀體活動、冷刺激引起的產熱作用(包括顫抖性產熱和非顫抖性產熱)以及食物的熱效應。

冷刺激時最初的產熱機制是顫抖，是通過肌肉組織的顫抖來產生熱量，但如果長時間暴露在冷的環境中，那么就要靠非顫抖性產熱來維持體溫。褐色脂肪組織(brown fattissue，BAT)是非顫抖性產熱的主要熱源，特別是在新生兒及冬眠的動物中(Gesta etal.,2007)。褐色脂肪組織，是區別于白色脂肪和米色脂肪的一種脂肪存在形式(Ussar etal.,2014)，主要分布于肩胛下、肩胛間、頸部、胸部、腋下、肋間、主動脈周圍、心臟周圍、腹股溝、和脊柱背部等區域以及交感神經節上部也有少量分布(Cannon and Nedergaard,2004a)。BAT主要由褐色脂肪細胞組成，細胞核位于中央，周圍包繞許多脂滴，線粒體呈球粒狀，數目繁多。褐色脂肪細胞間有豐富的毛細血管和大量的交感神經末梢纖維分布，豐富的線粒體和血管使脂肪組織呈現褐色(2009)。動物中BAT的總量和分布隨物種不同和動物的不同發育階段及適應狀況呈現出一定差異。

褐色脂肪組織產熱是由中樞神經系統調節的，冷刺激信號通過機體的溫度感受器傳遞到大腦引起相應的交感神經釋放神經遞質(Nakamura and Morrison,2008)，最主要的是去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)。去甲腎上腺素作用于褐色脂肪細胞上的腎上腺素受體激活下游的PKA信號通路，從而激活線粒體內膜上的UCP1(uncoupling protein 1)，使質子電化學勢能消耗與ATP合成解偶聯，能量以熱量的形式釋放。

當機體攝取的能量長期超過消耗時,多余的能量就會以脂肪的形式儲存在身體內，久而久之造成肥胖，肥胖的治療也主要集中在兩點：減少能量的攝入，增加能量的消耗。之前減肥藥物的研究重在減少對能量的攝入，也有一些進展，但是此類減肥的藥品都缺乏完整的作用與副作用評估，導致藥品使用風險較大。

因此本領域迫切需要開發一種能夠增加能量消耗且副作用小的治療肥胖的潛在藥物。

發明內容

本發明的目的是提供一種能夠增加能量消耗且副作用小的治療肥胖的潛在藥物。

本發明第一方面提供了一種產熱增強化合物的用途，用于制備一制劑或組合物，所述制劑或組合物用于增強NE類化合物誘導褐色脂肪細胞的產熱效率，其中，所述產熱增強化合物選自下組：ATP類化合物、線粒體復合物V/ATP合成酶抑制劑、或其組合。

在另一優選例中，所述ATP類化合物選自下組：ATP、ATP-γS、BzATP、α,β-亞甲基腺苷三磷酸、2-甲硫腺苷三磷酸、ADP、UTP、UDP、MRS2690、UDP-葡萄糖、UDP-半乳糖、或其組合。

在另一優選例中，所述線粒體復合物V/ATP合成酶抑制劑選自下組：寡霉素、水蓼辣素、原釩酸鹽、或其組合。

在另一優選例中，所述制劑或組合物還包括NE類化合物。