[發明專利]一種頭孢妥侖匹酯的制備方法

有效

• 申請號: 201610080402.6
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN105732664B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 門萬輝;金聯明
• 申請（專利權）人: 湖北凌晟藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/24
• 分類號: C07D501/24;C07D501/04
• 代理公司: 石家莊國為知識產權事務所13120
• 代理人: 郝偉

技術領域

本發明屬于醫藥化工領域，具體地，涉及一種頭孢妥侖匹酯的制備方法。

背景技術

頭孢妥侖匹酯(Cefditoren Pivoxil)為第三代口服頭孢菌素，由日本明治制果株式會社開發，于1994年在日本上市，2001年4月在中國上市，商品名為美愛克(Meiact)，化學名為2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。頭孢托侖酯主要用于治療由革蘭氏陽性菌及格蘭仕陰性菌所引起的感染，包括對肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯氏桿菌、金黃色葡萄球菌、變形桿菌等引起的感染癥有卓越的治療效果。

本領域有關頭孢妥侖匹酯的合成有著廣泛的研究，例如US20060173175公開了一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，該方法以頭孢妥侖母核7ATCA與AE-活性酯反應得到頭孢托侖酸，然后再加入異辛酸鈉成鹽得頭孢妥侖鈉，最后再與特戊酸碘甲酯下反應，得頭孢妥侖匹酯。但該方法中頭孢妥侖母核7ATCA與AE-活性酯的反應中由于反應位點多而副產物較多，而接下來的成鈉鹽反應，由于需要在強堿下反應，產物中的酰胺鍵等會遭到一定程度的破壞，接著再與特戊酸碘甲酯下反應，造成反應雜亂，副產物多，收率下降，并且由于副產物(如Δ-³異構體、E異構體及α-特戊酰基頭孢妥侖匹酯、二聚體、開環二聚體等)與產物性質結構相近，純化過程特別困難。另外，上述方法中為了降低副反應的發生，必須在低溫下進行，如此反應時間太長，效率低。具體反應路線如下所示：

因此，本領域亟需收率高、副產物少且反應快的頭孢妥侖匹酯的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有的制備頭孢妥侖匹酯的方法中反應收率低、副產物多并且產物純化困難等缺陷，提供一種頭孢妥侖匹酯的制備方法。

本發明的發明人在研究中發現，采用7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和AE-活性酯(2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯為初始原料合成頭孢妥侖匹酯，原料均為多官能團化合物，并且原料中含有大張力雜環以及O-甲基肟等敏感基團，現有的制備頭孢妥侖匹酯的方法中，往往是通過簡單加入常規堿誘導活性硫代酯與氨基進行氨解反應，而沒有考慮其他基團穩定性因素，導致反應復雜，副產物增多，從而收率較低，并且處理后進行后續步驟過程中，多次后處理再次使得化合物分解，最終導致頭孢妥侖匹酯純度和收率不高，純化還比較困難。而本發明的發明人將TMEDA(四甲基乙二胺)和磷酸鈉加入7-ATCA和AE-活性酯反應體系中，TMEDA和磷酸鈉的加入可以作為緩沖保證反應環境的穩定，促進7-ATCA和AE-活性酯向生成產物頭孢托侖酸方向進行，而不致使產物分解或者大量發生副反應。更重要的是，發明人發現，在生成頭孢托侖酸后并不需要進一步處理，在三乙胺存在下，直接將特戊酸碘甲酯加入反應中，即可得到頭孢妥侖匹酯。該方法實現了“一鍋法”制備頭孢妥侖匹酯，提高了收率并且大大提高了效率。

為了實現上述目的，本發明提供一種頭孢妥侖匹酯的制備方法，該方法包括以下步驟：

1)在TMEDA和磷酸鈉存在下，將7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸)和MAEM(AE-活性酯，2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在THF中接觸反應，得到含有頭孢妥侖酸的混合物，接觸反應的溫度為0-25℃；

2)保持溫度，將TEA加入到步驟1)得到的含有頭孢托侖酸的混合物中，然后將特戊酸碘甲酯加入到上述混合物中攪拌反應，反應結束后傾入水中，加入飽和氯化銨溶液調節pH至5-5.3，過濾，將過濾得到的濾餅在甲醇中重結晶得到頭孢妥侖匹酯。

本發明的方法步驟1)的頭孢托侖酸無需進行后處理，直接加入特戊酸碘甲酯，一鍋法制備頭孢妥侖匹酯。

為了進一步提高反應環境穩定各原料以及產物，優選情況下，在步驟1)中，7-ATCA與TMEDA和磷酸鈉的摩爾比為1：1.5-3：0.2-0.5。進一步優選情況下，在步驟1)中，7-ATCA與TMEDA和磷酸鈉的摩爾比為1：1.6：0.35。

在本發明中為了提高頭孢托侖酸的收率，優選情況下，在步驟1)中，7-ATCA與MAEM的摩爾比為1：1.05-1.2。