[發明專利]注射用紫杉醇組合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610080384.1
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN105534903B
• 公開（公告）日: 2017-10-20
• 發明（設計）人: 游劍;姜新東;李青坡
• 申請（專利權）人: 索安克（上海）投資有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/14;A61K47/18;A61K47/22;A61K47/24;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 陸巖

技術領域

本發明涉及注射用紫杉醇組合物及其制備方法。

技術背景

紫杉醇(paclitaxel)是20世紀末由美國施貴寶公司開發的一種天然抗癌藥物，屬于細胞抑制劑類藥物，其作用機理獨特，對很多耐藥病人有效。具體來說，紫杉醇可促進微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，使微管穩定，從而導致微管束的排列異常，使紡垂體失去正常功能而導致細胞死亡，對乳腺癌、卵巢癌療效突出，在臨床上主要用于卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌的一線和二線治療。

由于紫杉醇幾乎不溶于水且胃腸道屏障透過性較差，因而導致紫杉醇不能被口服生物利用。目前，臨床中使用的紫杉醇制劑都是靜脈注射劑，具體來說，使用了利用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)-無水乙醇(以體積比計，V∶V＝50∶50)進行增溶而制成的制劑。但是，該制劑易引起嚴重的過敏反應，極大地限制了紫杉醇的臨床應用。因此，研發出一種安全、穩定、高效的紫杉醇新制劑一直受到人們的關注。

專利文獻1公開了一種新的靜脈注射用紫杉醇微乳及其制備方法，然而，所制備的紫杉醇微乳的平均粒徑為60-600nm，即粒徑范圍較廣，不利于注射微乳的穩定性。專利文獻2公開了一種紫杉醇微乳藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物由紫杉醇、乳化劑、油相、賦形劑、酸度調節劑和水相制成，其處方比例由如下重量份組成：紫杉醇30、乳化劑1500～3000、油相100～350、水相5000～50000，然而，該藥物組合物使用了15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯和聚山梨酯80作為乳化劑，兩者均存在一定的溶血性風險，因此臨床使用上存在一定的安全風險，且載藥量較低。專利文獻3公開了一種含有環糊精紫杉醇包合物的藥物組合物及其制備方法，該組合物在一定程度上改善了現有制劑的不足，但是，環糊精本身存在極高的腎毒性。專利文獻4公開了一種紫杉醇脂質體制劑的制備方法，然而，脂質體制劑包封率低、易泄漏、穩定性差，且成本高，不利于產業化。專利文獻5公開了一種紫杉醇脂質微球注射液及其制備方法，但是，所述紫杉醇脂質微球注射液使用吐溫作為表面活性劑之一，因而同樣存在一定的溶血性風險。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：CN1634021A

專利文獻2：CN103110581A

專利文獻3：CN1931368A

專利文獻4：CN101011357A

專利文獻5：CN101204373A

發明內容

本發明所要解決的課題

如上所述，現有的注射用紫杉醇制劑存在下述問題：穩定性差(例如易分層、包封率低、易泄漏、無法耐受高壓滅菌等)、載藥量低、在用藥安全方面存在風險(例如聚山梨酯80的安全性、環糊精的腎毒性等)，另外，生產成本高，不利于產業化。

本發明的發明人為了克服上述的現有注射用紫杉醇制劑的不足而進行了深入的研究，結果發現：通過采用特定的組成成分，從而能夠提供下述的注射用紫杉醇組合物，其載藥量高、脂質含量低、穩定性好(即，粒徑較小且分布窄、不易分層、包封率高、可耐受高壓滅菌等)；另外，本發明所述的注射用紫杉醇組合物中，并不采用毒性較大的聚氧乙烯蓖麻油或環糊精等，因此，與以往相比，降低了含紫杉醇的組合物的用藥風險，可提高患者的順應性；進而，本發明所述的注射用紫杉醇組合物易于產業化，至此，完成了本發明。

另外，本發明還提供上述注射用紫杉醇組合物的制備方法。

用于解決課題的手段

本發明包括下述內容。

[1]一種注射用紫杉醇組合物，其特征在于，

包含紫杉醇、注射用油、乳化劑、和穩定劑，

所述注射用油為選自大豆油、橄欖油、薏仁油、中鏈甘油三酯、以及維生素E及其衍生物中的至少一種，

所述乳化劑為選自蛋黃卵磷脂、大豆磷脂和合成磷脂中的至少一種、以及氨基酸。

[2]根據[1]所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，

所述注射用油至少含有維生素E及其衍生物中的至少一種。

[3]根據[1]或[2]所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，

所述氨基酸為選自組氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、纈氨酸和亮氨酸中的至少一種。

[4]根據[1]～[3]中任一項所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，為注射用紫杉醇微乳，其中，按重量百分比計，含有下述成分：

其余為注射用水。

[5]根據[4]所述的注射用紫杉醇組合物，其特征在于，按重量百分比計，含有下述成分：