[發明專利]一種甲硝唑-靛紅型化合物及其制法和用途

在審

• 申請號: 201610080048.7
• 申請日: 2016-02-04
• 公開（公告）號: CN105541808A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 王廣成;彭知云;李欣;李涓
• 申請（專利權）人: 吉首大學
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/4178;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種甲硝唑-靛紅型化合物及其制備方法和在制備抗菌藥物中的應 用。

背景技術

隨著抗菌藥物的廣泛應用，尤其是抗生素的濫用，近年來世界范圍內的細菌的耐 藥性問題日益嚴重，并且呈現逐年上升的趨勢，給感染性疾病的治療帶來極大的困難。特別 是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、多重耐藥結核桿菌等 多藥耐藥菌的出現，嚴重威脅人類的生命健康。

靛紅又名吲哚滿二酮或2,3-吲哚醌，存在于各種的天然產物中，是一種常見的天 然產物結構。據文獻報道，靛紅及其衍生物具有多種生物活性，如抗痙攣、抗結核、抗細菌、 抗真菌、抗病毒、抗腫瘤等。

甲硝唑又稱作滅滴靈，是硝基咪唑衍生物，它具有廣譜抗厭氧菌作用，例如：革蘭 陽性菌(如產氣莢膜菌和消鏈球菌等)以及革蘭陰性厭氧菌(如普雷沃菌屬和梭桿菌屬等)， 在臨床中主要被用于預防和治療外科、婦產科手術后厭氧菌的感染和厭氧菌引起的敗血 癥、關節以及骨的感染等。甲硝唑衍生物具有較好的抗菌活性，以甲硝唑為先導化合物，研 究得到大量的硝基咪唑類抗菌藥物，如替硝唑(tinidazole)、奧硝唑(ornidazole)、塞克硝 唑(secnidazole)已在國外上市，用于治療寄生蟲感染與原蟲感染?；谝陨戏治?，我們根 據孿藥原理，設計將甲硝唑與靛紅結構相連，設計合成了一種結構新穎的甲硝唑-靛紅型化 合物。

發明內容

本發明的技術方案如下：

一種甲硝唑-靛紅型化合物，其特征是它們具有如式（I）所示結構通式：

（I）

其中：R₁為氫、烷基、芐基或取代芐基，R₂、R₃、R₄或R₅為氫、氟、氯、溴、烷基、烷氧基或硝 基。

一種制備上述甲硝唑-靛紅型化合物的方法，它包括下列步驟：

步驟1：甲硝唑、吡啶、對甲苯磺酰氯置于圓底燒瓶中，室溫下攪拌反應8-20h，將反應 液倒入適量水中，析出晶體，抽濾，用適量水洗滌濾餅，晾干，得固體粉末2-(2-甲基-5-硝 基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯，所述的甲硝唑、對甲苯磺酰氯的摩爾比為1:（1~ 10）；

步驟2：對羥基苯甲醛、碳酸銫、2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸 酯置于圓底燒瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺，升溫至50-100℃反應5-24h，加入水，乙酸乙 酯萃取，合并有機相，過硅膠柱色譜純化，得到固體4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 乙氧基)苯甲醛；所述的對羥基苯甲醛、2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺 酸酯、碳酸銫的摩爾比為1:（1~4）:（1~5）；

步驟3：將取代靛紅、水合肼置于圓底燒瓶中，加入甲醇，回流反應3-8h，停止反應，冷 卻到室溫，將反應液抽濾，用適量甲醇洗滌濾餅，晾干，得固體粉末取代3-亞聯氨基吲哚啉- 2-酮；所述的取代靛紅、水合肼的摩爾比為1:（1~4）；

步驟4：將取代3-亞聯氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙氧 基)苯甲醛、冰乙酸置于圓底燒瓶中，加入乙醇，升溫回流，反應2-10h，停止反應，冷卻到室 溫后，抽濾，用適量乙醇洗滌濾餅，得粗產品，經過硅膠柱層析純化得固體粉末甲硝唑-靛紅 型化合物（I）；所述的取代3-亞聯氨基吲哚啉-2-酮、4-(2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基) 乙氧基)苯甲醛的摩爾比為1:（1~5）。

本發明所述的甲硝唑-靛紅型化合物對多種細菌都具有較好的抑制和殺滅活性， 為抗菌藥物的開發和應用提供了新的選擇。

附圖說明

圖1是甲硝唑-靛紅型化合物的制備路線圖。

具體實施方式

以下的實施例在于詳細說明本發明，而非限制本發明。

實施例一：2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制備