[發明專利](E)?N,N?二乙基?2?氰基?3?(3,4?二羥基?5?硝基苯基)丙烯酰胺的制備有效

申請號：	201610079500.8	申請日：	2016-02-03
公開（公告）號：	CN105753737B	公開（公告）日：	2018-01-16
發明（設計）人：	李函璞;李健之;劉海;胡旭華;鄭肖利;孫黎	申請（專利權）人：	上海天慈生物谷生物工程有限公司
主分類號：	C07C253/30	分類號：	C07C253/30;C07C255/41
代理公司：	上海一平知識產權代理有限公司31266	代理人：	崔佳佳,馬莉華
地址：	201203 上海市浦***	國省代碼：	上海;31
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	乙基氰基羥基硝基苯基丙烯酰胺制備
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明屬于化學制藥工藝技術領域，涉及一種左旋多巴、卡比多巴的輔助治療以及帕金森氏病的治療藥物恩他卡朋的制備方法。更具體，本發明涉及一種新型高效的(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(Ⅰ)的制備方法。

背景技術

恩他卡朋(entacapone)，商品名comtan(珂丹)，化學名為(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺，是一種有效的外周選擇性COMT抑制劑，可使左旋多巴的消除半衰期延長33％，生物利用度提高35％，從而延長藥效的維持時間，同時不提高左旋多巴濃度。其可作為標準藥物左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助用藥，臨床用于帕金森病的輔助治療。

恩他卡朋是由芬蘭Orion Pharma公司開發，并于1999年首次在美國上市。根據已有文獻報道，制備恩他卡朋(I)的合成路線有如以下：

線路一：

這是一條專利US4963590報道的合成恩他卡朋(I)的合成路線。該反應是以香蘭素為原料，經過硝酸硝化，氫溴酸脫甲基以及縮合共三個步驟，制備恩他卡朋。該合成路線硝化采用硝酸、氫溴酸做試劑，后處理會產生廢酸，不利于環境保護，其次最終產品的E型恩他卡朋的含量不高，大約75％，分離純化操作困難，總收率低。

線路二：

該路線是WO2008119793A報道的恩他卡朋(I)的另一條合成路線。該反應通過3-甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯為起始原料來制備恩他卡朋，反應中仍然使用硝酸做硝化試劑，并采用劇毒的硫酸二甲酯做試劑進行甲基化反應，同時反應步驟較長。

線路三：

該路線是CN201310088816報道的恩他卡朋(I)的合成路線。該反應通過以香蘭素為原料，經過硝酸硝化，脫甲基，縮合以及酸化共四個步驟完成的，第一步采用大量醋酸做溶劑，增加環境保護壓力。

綜上所述，本領域尚缺乏一種合成路線短，反應條件溫和，簡單便于操作，收率高，單一構型的純度高的恩他卡朋制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成路線短，反應條件溫和，簡單便于操作，收率高，單一構型的純度高。

本發明的第一方面，提供了一種(E)-N,N-二乙基-2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的制備方法，所述方法包括步驟：

(1)在惰性溶劑中，用式II化合物與硝化試劑混合物反應，得到式III化合物3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛；

(2)在惰性溶劑中，在催化劑存在下，用式III化合物和式IV化合物N,N-二乙基氰乙酰胺反應，得到式I化合物恩他卡朋。

在另一優選例中，在所述的步驟(1)中，所述的硝化試劑混合物為硝化試劑和載體的混合物。

在另一優選例中，所述的硝化試劑混合物是通過以下方法制備的：用硝化試劑、載體與第一惰性溶劑混合并攪拌后，旋去溶劑烘干，得到硝化試劑混合物。