[發明專利]一種(R)?9?[2?(膦?；籽趸?丙基]?腺嘌呤的制備方法

有效

• 申請號: 201610079427.4
• 申請日: 2016-02-05
• 公開（公告）號: CN105646585B
• 公開（公告）日: 2018-03-13
• 發明（設計）人: 李輝寧
• 申請（專利權）人: 揚州三友合成化工有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 揚州市錦江專利事務所32106
• 代理人: 江平

技術領域

本發明涉及艾滋病抗病毒藥物的制備方法，特別涉及藥物中間體的生產技術領域。

背景技術

(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤是一種艾滋病抗病毒藥物（泰諾福韋），也是效果更好的艾滋病抗病毒藥物富馬酸泰諾福韋酯的關鍵中間體。由于泰諾福韋特別是富馬酸泰諾福韋酯良好的抗艾滋病活性，臨床上大量使用。泰諾福韋作為第一個被FDA批準用于治療HIV-1感染的核苷酸類似物，其重要性也已被世界衛生組織承認，并被推薦為一線抗病毒用藥。由于該藥的重要影響，印度于2009年9月接受印度非專利藥生產商Cipla的請求，拒絕對泰諾福韋進行專利保護，以保障該藥能更容易為低收入國家所接受。同時，由于泰諾福韋在抗病毒治療領域也有突出效果，除了將其應用于抗艾滋病治療外，在抗乙肝病毒上也表現出良好的治療效果。

目前主要的合成工藝為：

1、以腺嘌呤和R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯為原料（如2010年發表于《中國藥科大學學報》第41(6)期，P505-507)，該工藝中由于R-(2-甲基-1-氯乙基)氧甲基膦酸二乙酯合成復雜，沒有工業化產品。其反應式如下：

2、將(R)-羥丙基腺嘌呤的氨基先保護，然后再與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯（DESMP）反應（如WO2008157657專利文獻），其工藝比較復雜，所以不易工業化。其反應式如下：

3、目前最主流的工藝是以(R)-羥丙基腺嘌呤為手性原料，在堿的作用下，與對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)縮合，然后得到PMPA。但工藝中不同的文獻會用到不同的堿。所用堿包括：

A、氨基鈉[1、N2011CH03930(2013)，2、WO2012081-023(2012)] ；

B、叔丁醇鎂[3、European Journal of Medicinal Chemistry，63，869-881，2013，4、CN102295660(2011)，5、WO2011111074(2011)，6、US20090286981(2009)；7、Organic Process Research&Development,14(5),1194-1201，2010] ；

C、叔丁醇鈉[8、藥學世界雜志，27(1)，31-32，45，2009] ；

D、鈉氫[9、EP2462935(2012)]。

其反應通式如下：

發明內容

針對以上現有技術的不足，本發明的目的是提供一種收率高、原料易得、操作方便且適合工業化生產的(R)-9-[2-(膦?；籽趸?丙基]-腺嘌呤的合成方法。

本發明采用如下技術方案：

1）制備(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤：于N,N-二甲基甲酰胺中，在叔丁醇鎂的作用下，將(R)-羥丙基腺嘌呤和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)混合進行縮合反應，取得(R)-9-[2-(二乙基膦?；籽趸?丙基]-腺嘌呤。

本步驟反應式如下：

2）制備(R)-9-[2-(膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤：以水為溶劑，將(R)-9-[2-(膦?；籽趸?丙基]-腺嘌呤和三甲溴硅烷混合進行脫乙基反應，取得(R)-9-[2-(膦?；籽趸?丙基]-腺嘌呤。

本步驟反應式如下：

本發明在制備(R)-9-[2-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]-腺嘌呤時，在叔丁醇鎂的作用下，(R)-羥丙基腺嘌呤和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)進行縮合反應，生成(R)-9-[2-(二乙基膦?；籽趸?丙基]-腺嘌呤；然后以水為溶劑，PMPA二乙基酯經三甲溴硅烷脫乙基得(R)-9-[2-(膦?；籽趸?丙基]-腺嘌呤(PMPA)。

特別是本發明工藝提高了產物的收率，步驟2）中使用水作溶劑，與現有工藝比較：如CN102093417、US6653296等相比不使用大量的乙腈作溶劑，減少了有機廢料的產生；與WO/2012/081032A1、US2013/165413等相比較沒有使用大量的氫溴酸，不會產生大量的低濃度的氫溴酸廢水，所以該工藝比較清潔，同時降低了生產成本，提高率產物收率，原料易得，易于工業化工。

進一步地，本發明所述步驟1）中，(R)-羥丙基腺嘌呤和對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的混合質量比為1：2～2.5，以保證只要原料(R)-羥丙基腺嘌呤反應完全。