[發(fā)明專利]一種多功能靶向分子及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610077657.7
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN107029239B
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陸偉躍;扎琪亞;謝操;胡雪峰
• 申請（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號: A61K47/18
• 分類號: A61K47/18;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種多功能靶向分子，及其修飾的復(fù)合物、遞藥系統(tǒng)在腦部腫瘤診斷與治療中的用途。本發(fā)明采用分子拼接的方式制備同時與腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞親和并跨血?腦屏障、與整合素高度親和并跨血?腦腫瘤屏障靶向腦腫瘤細(xì)胞的多功能靶向分子RGD?pHA，并涉及修飾RGD?pHA的熒光素和藥物、高分子載體材料的制備及其遞藥系統(tǒng)構(gòu)建中的應(yīng)用；實驗結(jié)果顯示，所述的RGD?pHA可被表達(dá)多巴胺受體的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性攝取而介導(dǎo)模型藥物或納米遞藥系統(tǒng)入腦，被表達(dá)整合素的陽性細(xì)胞和腫瘤球組織特異性攝取，體內(nèi)外顯示出良好的腦腫瘤靶向作用，顯著提高抗腦部腫瘤的藥效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種多功能靶向分子及其用途，尤其是一種具有跨血-腦屏障、血-腦腫瘤屏障靶向腫瘤細(xì)胞的多功能靶向分子，及其修飾的復(fù)合物、遞藥系統(tǒng)及其在用于制備腦部腫瘤靶向診斷與治療制劑中的用途。

背景技術(shù)

資料顯示，腦部腫瘤包括腦原發(fā)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤。腦原發(fā)瘤和腦轉(zhuǎn)移瘤在我國腫瘤患者群體中占了相當(dāng)大的數(shù)量，且危害性極大；目前，腦原發(fā)瘤發(fā)病率和死亡率均處于我國腫瘤排行榜的前10位，其中腦膠質(zhì)瘤占了腦原發(fā)瘤的45％左右，兒童發(fā)病率更甚，其患者的中位生存期小于16個月；腦外腫瘤的腦轉(zhuǎn)移總發(fā)生率為10-20％，總量達(dá)到腦原發(fā)瘤數(shù)量的10倍左右，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存期一般不超過6個月。

臨床實踐顯示，腦部腫瘤的藥物治療在腦部腫瘤綜合治療策略中至關(guān)重要，但尚存在諸多困難，主要表現(xiàn)在：①腦部腫瘤生長早期存在血-腦屏障(BBB)，使約98％小分子化療藥物和幾乎100％蛋白類等大分子藥物無法透過BBB進(jìn)入腦內(nèi)；②隨著腦部腫瘤增大，BBB部分破壞，血-腦腫瘤屏障(BBTB)形成，其存在于腦部腫瘤組織與毛細(xì)血管之間，但通透性顯著低于腦外腫瘤新生血管，只有小于12nm的荷正電物質(zhì)才能透過；因此，化療藥物通過靶向遞送提高腦部腫瘤的藥物濃度成為目前關(guān)注的熱點，特別是針對腦部腫瘤發(fā)展特點的多重靶向遞送將更具有明顯的優(yōu)勢。

研究顯示，苯甲酰胺類似物是一類對多巴胺受體具有高親和力的小分子化合物。近年來，以苯甲酰胺作為多巴胺受體的配體用于正電子發(fā)射斷層掃描而進(jìn)行的苯甲酰胺衍生物研制開展了大量的工作，這些衍生物均顯示出很強的跨BBB能力。

整合素是一種重要的黏附分子，整合素α_Vβ₃是整合素家族中的重要成員；作為內(nèi)皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的橋梁，整合素α_Vβ₃通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、遷移、增殖、凋亡等功能，在腫瘤血管生成、腫瘤生長及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用；有研究公開了整合素α_Vβ₃主要高表達(dá)于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞和絕大部分腫瘤細(xì)胞，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等；RGD肽是含有精氨酸(R)-甘氨酸(G)-天冬氨酸(D)保守序列的多肽，能與整合素α_Vβ₃特異性結(jié)合，RGD肽與其特異性結(jié)合后，能增強腫瘤組織的攝取和腫瘤內(nèi)化程度。

基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人擬針對腦部腫瘤治療中存在的BBB和BBTB屏障問題，以及腫瘤細(xì)胞的靶向，提供一種由RGD肽與苯甲酰胺衍生物對羥基苯甲酸(pHA)通過分子拼接形成的多功能靶向分子，并構(gòu)建其靶向遞藥系統(tǒng)，實現(xiàn)對腦部腫瘤診斷或治療藥物靶向遞送。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)存在的腦部腫瘤治療中存在的BBB和BBTB屏障以及腫瘤細(xì)胞的靶向等問題，提供一種多功能靶向分子及其用途，尤其是一種具有跨血-腦屏障、血-腦腫瘤屏障靶向腫瘤細(xì)胞的多功能靶向分子，及其修飾的復(fù)合物、遞藥系統(tǒng)及其在用于制備腦部腫瘤靶向診斷與治療制劑中的用途。

本發(fā)明提供了由RGD肽與苯甲酰胺衍生物對羥基苯甲酸(pHA)通過分子拼接形成的多功能靶向分子RGD-pHA分子，并構(gòu)建其靶向遞藥系統(tǒng)，該多功能靶向分子可介導(dǎo)藥物或納米遞藥系統(tǒng)跨BBB，并且通過整合素受體途徑介導(dǎo)藥物或納米遞藥系統(tǒng)跨BBTB，靶向腦腫瘤細(xì)胞，實現(xiàn)腦部腫瘤的靶向診斷和治療。