[發明專利]一種1?取代?β?咔啉?3?羧酸酯的制備方法

有效

• 申請號: 201610077168.1
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN105884768B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 張金;劉佳;馬養民;程佩;王偉濤
• 申請（專利權）人: 陜西科技大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D471/10;C07D471/20
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司61200
• 代理人: 徐文權

技術領域

本發明屬于化學或藥物化學技術領域，具體涉及一種1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制備方法。

背景技術

β-咔啉結構(式Ⅰ所示)是含氮吲哚類生物堿的組成部分，是天然及合成藥物的基本單元。此類化合物具有廣泛的生物化學和藥理學活性，例如抗瘧疾，抗腫瘤，抗HIV，抗焦慮，鎮靜等等。β-咔啉-3-羧酸酯化合物(式Ⅱ所示)作為一種重要的藥物中間體，其合成受到廣泛關注，現有的β-咔啉-3-羧酸酯類化合物的合成均以4-(H)-β-咔啉-3-羧酸酯為前體在異丙苯或甲苯中回流氧化合成β咔啉類化合物，所用催化劑有：鈀負載碳催化劑，硫，SeO₂或MnO₂，四氯苯醌，二氯二氰基苯醌(DDQ)，三氯異氰尿酸(TCCA)，鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)，碘酰基苯甲酸(IBX)等，這些合成方法存在催化劑、氧化劑與溶劑毒性大，氧化反應溫度較高，步驟復雜，產率不理想等許多問題。因此，開發一種簡潔高效綠色環保的合成方法，是需要迫切解決的技術難題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制備方法，以克服上述現有技術存在的缺陷，本發明采用一步法高產率合成1-取代β-咔啉-3-羧酸酯衍生物。避免了當前合成反應中有毒的催化劑，有毒溶劑，高反應溫度，步驟復雜產率不理想的缺陷。

為達到上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制備方法，向溶劑中加入如式Ⅲ所示的色氨酸甲酯和如式Ⅳ所示的芳香醛或如式Ⅴ所示的含羰基環狀化合物，以及催化劑，加熱反應完成后分離提純即得到如式Ⅵ或式Ⅶ所示的1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯；

其中，R¹為帶有取代基的芳基或雜芳基。

進一步地，所述芳基或雜芳基的取代基為H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，醛基或鹵素。

進一步地，所述芳基為苯基或萘基；所述雜芳基為呋喃基、吡啶基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、噻唑基或哌嗪基。

進一步地，所述含羰基環狀化合物為環己酮，苊醌，取代苊醌，芴酮或取代芴酮。

進一步地，所述催化劑為納米金屬氧化物，所述納米金屬氧化物為納米氧化銅、納米氧化鈰、納米四氧化三鐵、納米氧化鈦的一種或多種的組合。

進一步地，所述溶劑為乙醇與水或甲醇與水的混合物，其中乙醇或甲醇與水的體積比為1:(0.2～5)。

進一步地，色氨酸甲酯與芳香醛或含羰基環狀化合物的物質的量之比為1:(1.1～1.2)。

進一步地，色氨酸甲酯與催化劑的物質的量之比為1:(0.002～0.5)。

進一步地，加熱反應的溫度為40-75℃，反應時間為1-30h。

一種1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯的制備方法，向溶劑中加入如式Ⅲ所示的色氨酸甲酯和如式Ⅷ所示的靛紅，以及納米氧化銅作為催化劑，在75℃溫度下加熱回流6h后分離提純即得到如式Ⅸ所示的1-取代-β-咔啉-3-羧酸酯；

其中，色氨酸甲酯與靛紅的物質的量之比為1:1.1，色氨酸甲酯與催化劑的物質的量之比為1:0.009；

溶劑為乙醇與水或甲醇與水的混合物，且乙醇或甲醇與水的體積比為3:1，當溶劑為乙醇與水的混合物時，R²為乙基；當溶劑為甲醇與水的混合物時，R²為甲基。

與現有技術相比，本發明具有以下有益的技術效果：

本發明采用一步法完成芳環的構成，由色氨酸甲酯與芳香醛或含羰基環狀化合物直接生成β-咔啉類化合物，簡潔高效，原料容易得到，另外采用無毒非均向催化劑參與反應，產率高，不需要再加入其它氧化劑，制備方法簡單易行，避免了當前合成反應中有毒的催化劑，有毒溶劑，高反應溫度，步驟復雜產率不理想的缺陷。

進一步地，本發明使用綠色溶劑水或甲醇乙醇，后處理方便，不造成環境污染。

進一步地，反應溫度為40-75℃，低于現有的很多氧化方法，安全節能。

附圖說明

圖1為實施例1所制備的產物的¹H NMR譜圖；

圖2為實施例1所制備的產物的¹³C NMR譜圖；

圖3為實施例2所制備的產物的¹H NMR譜圖；