[發(fā)明專利]氫化聚丁二烯疏水鏈結(jié)構(gòu)嵌段共聚物藥物載體材料及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610076219.9
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN105542097B
• 公開（公告）日: 2017-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐峰;徐靜文;羅延齡
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西師范大學(xué)
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F8/12;C08F8/04;A61K47/32;A61K31/337;A61K9/107;A61P35/00
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責(zé)任公司61201
• 代理人: 高雪霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥功能材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種在水溶液中粒徑小、臨界膠束濃度低、穩(wěn)定性好的氫化聚丁二烯疏水鏈結(jié)構(gòu)嵌段共聚物藥物載體材料及其制備方法和藥物釋放應(yīng)用。

背景技術(shù)

雙親嵌段共聚物膠束已在過去十年以其良好的物理化學(xué)性能深深吸引了研究人員的廣泛關(guān)注。共聚物膠束因其具有核殼結(jié)構(gòu)，在內(nèi)核包覆疏水性藥物能提高藥物的穩(wěn)定性。在很長一段時間的研究里，人們認為不斷優(yōu)化提高使其具有高的藥物載藥量(LC)和包覆率(EE)且最終獲得合理的藥物釋放曲線對于共聚物膠束而言極為重要。為了提高藥物的生物可利用性、減少副作用并改善藥物輸送性能，嵌段共聚物須具有良好的物理化學(xué)性能。根據(jù)之前的研究，嵌段共聚物的分子結(jié)構(gòu)和性能，各鏈段比例和疏水性內(nèi)核的性質(zhì)、結(jié)晶行為及玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg)等均會對共聚物膠束的物理化學(xué)性能產(chǎn)生影響。

發(fā)明人所在的研究小組報道了一種pH敏感的(PMAA)-b-HTPB-b-(PMAA)雙親三嵌段共聚物，由于三嵌段共聚物中所含聚丁二烯的不飽和鏈結(jié)構(gòu)特征，柔性及疏水作用不足、膠束團聚數(shù)少，使得該雙親三嵌段共聚物膠束的臨界膠束濃度較高，且用于疏水性抗癌藥物載體時的載藥量和包覆率也不太令人滿意，對抗癌藥物所存在的水溶性差、穩(wěn)定性差、生物異質(zhì)性分散、毒性強、副作用多等問題的改善十分有限。在模擬的人體生理微環(huán)境下的藥物釋放也較難滿足需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述現(xiàn)有聚合物膠束臨界膠束濃度值較高、穩(wěn)定性差、載藥量和包覆率低的缺點，提供一種臨界膠束濃度值低、穩(wěn)定性高并有著良好載藥量和包覆率及釋放行為的氫化聚丁二烯疏水鏈結(jié)構(gòu)嵌段共聚物藥物載體材料，以及該材料的制備方法和應(yīng)用。

解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是該藥物載體材料的結(jié)構(gòu)式如下所示：

式中m的取值為26～150，優(yōu)選m的取值為90～110。

上述氫化聚丁二烯疏水鏈結(jié)構(gòu)嵌段共聚物藥物載體材料的制備方法由下述步驟組成：

1、制備氫化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物

將式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮氣保護下加入環(huán)烷酸鎳與三異丁基鋁摩爾比為1:3～10的混合液，環(huán)烷酸鎳和三異丁基鋁的總質(zhì)量與聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的質(zhì)量比為1:0.8～2，攪拌，通入氫氣，在3～6MPa的氫氣壓強下70～90℃攪拌反應(yīng)2～3小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分離純化產(chǎn)物，得到式Ⅱ所示的氫化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。

2、制備氫化聚丁二烯疏水鏈結(jié)構(gòu)嵌段共聚物藥物載體材料

將步驟1得到的氫化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物與1,4-二氧六環(huán)、質(zhì)量分數(shù)為37％的HCl水溶液按質(zhì)量比為1:8～12:3～5混合均勻，80～90℃攪拌反應(yīng)12～24小時，分離純化產(chǎn)物，得到氫化聚丁二烯疏水鏈結(jié)構(gòu)嵌段共聚物藥物載體材料。

上述步驟1中，優(yōu)選將式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮氣保護下加入環(huán)烷酸鎳與三異丁基鋁摩爾比為1:7的混合液，環(huán)烷酸鎳和三異丁基鋁的總質(zhì)量與聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物的質(zhì)量比為1:1，攪拌，通入氫氣，在5MPa的氫氣壓強下75℃攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，分離純化產(chǎn)物，得到式Ⅱ所示的氫化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。

上述步驟2中，優(yōu)選將步驟1得到的氫化聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物與1,4-二氧六環(huán)、質(zhì)量分數(shù)為37％的HCl水溶液按質(zhì)量比為1:10:4混合均勻，85℃攪拌反應(yīng)24小時，分離純化產(chǎn)物，得到氫化聚丁二烯疏水鏈結(jié)構(gòu)嵌段共聚物藥物載體材料。

上述式Ⅰ所示的聚(甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物根據(jù)公開號為CN 103214635A、發(fā)明名稱為“pH敏感的超疏水三嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用”的發(fā)明專利申請中公開的方法制備而成。