[發(fā)明專利]一種他汀類小檗堿偶合物制備方法及其醫(yī)藥用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610076077.6
• 申請日: 2016-01-30
• 公開（公告）號: CN105566318A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何勇;高永好;吳宗好;封保龍
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥華方醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61P3/06;A61P3/10
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及小檗堿衍生物與他汀類藥物偶合物制備方法，預(yù)防或 治療高血脂及相關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

全球每年大概有1200萬人死于心血管病和腦中風(fēng)，而高脂血癥 引起的動脈粥樣硬化是造成冠心病、高血壓和腦血管疾病的主要原因。 2002年，僅阿托伐他汀(一種降血脂藥)藥的全球年銷售額近80億 美元，成為當(dāng)年世界最暢銷的藥物。由此可見，研發(fā)降血脂藥物具有 重大的社會效益和市場前景。他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔 酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，此類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固 醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑， 使細胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細胞膜表面(主要為肝細 胞)低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、 使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載 脂蛋白B-100，從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。。

小檗堿BBR(Berberine,BBR)是黃連的主要活性成分，黃連中 BBR含量最高，占5.2-7.69％。黃連味苦，具有清熱、解毒、瀉火和 治消渴癥的功效，在祖國醫(yī)藥典籍中早有記載。《別錄》：“主五臟 冷熱，久下泄辯膿血，止消渴，大驚，除水利骨，調(diào)胃厚腸，益膽， 療口瘡”。其炮制方法也在藥典中早有記載，《雷公炮炙論》：“凡使 黃連，以布拭上肉毛，然后用漿水浸二伏時，漉出，于柳木火中焙干 用?！苯陙恚珺BR開始人工合成，常用其鹽酸鹽作為治療藥物的劑 型，該鹽水溶性顯著增加，能大大增強療效。2004年，中國醫(yī)學(xué)科 學(xué)研究院的科學(xué)家在NatureMedicine上發(fā)表的結(jié)果展示了BBR降低 血清中甘油三酯、膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的功效；2006年， Lee等在Diabetes發(fā)表的結(jié)果使得BBR的降糖作用引起人們的重視。近 年來，BBR的功效更是拓展到了代謝相關(guān)疾病的方方面面：在2型糖 尿病患者、高脂喂養(yǎng)小鼠以及db/db小鼠的實驗中，BBR均顯示了它 降低體重、改善胰島素抵抗和血脂代謝異常的功效。更引人注目的是， BBR在肥胖小鼠和高脂喂養(yǎng)小鼠中顯示出其治療脂肪肝的顯著功效，

然而由于他汀類藥物的水溶性較差，口服生物利用度低，限制了 其藥效的充分發(fā)揮。而鹽酸小檗堿水溶性很小，脂溶性更小，胃腸道 吸收不良，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了它的全身治療作用。盡 管，他汀類藥物，小檗堿具有許多相似的藥理活性，但都因生物利用 度低一定程度上限制了在臨床上的使用，因此尋找一種提高貝特類藥 物和小檗堿的生物利用度并發(fā)揮兩者的協(xié)同作用的方法在臨床上將 有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供式(I)的衍生物制備方法和其作為預(yù)防和/治療與高血脂有 關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品中用途。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和/治療與高血 脂有關(guān)疾病或癥狀的產(chǎn)品。本發(fā)明提供式(I)的衍生物，結(jié)構(gòu)如下：

式(I)中，R為如下結(jié)構(gòu)，但不限于此。

R1＝H或C1～C18直鏈或支鏈烷烴。

式(I)的衍生物制備方法，包括以下步驟：

(1)將鹽酸小檗堿溶于0.01～5mol/L無機堿溶液中；

(2)向步驟(1)所得的溶液中加入式(I)所述相應(yīng)酸化合物溶液，60-70℃ 加熱攪拌1-8h；

(3)將反應(yīng)產(chǎn)物進行趁熱抽濾、濾液回收至原體積1/3、冷卻析晶、過 濾、干燥即得式(I)所述化合物；

步驟(1)中的無機堿溶液：其特征在于鹽酸小檗堿與無機堿摩爾比為 1:1～1:3，優(yōu)選1:0.95～1.05；其中無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 氧化鈣中的一種或兩種以上；溶液為0-100％(體積比)甲醇、乙醇、異 丙醇溶液，優(yōu)選70％乙醇溶液；

步驟(2)中相應(yīng)酸化合物溶液是指，是指相應(yīng)酸化合物溶于0-100％(體 積比)甲醇、乙醇、異丙醇溶液，優(yōu)選70％乙醇溶液；

本發(fā)明提供式(I)的衍生物經(jīng)過常規(guī)工藝或間接加入藥學(xué)上可接受賦 形劑制成臨床上可接受劑型，臨床上用于治療2型糖尿病、調(diào)節(jié)血糖 和血脂。

具體實施例

通過以下實施例以更好的說明本發(fā)明。但本發(fā)明不受下述實施例的限 制。