[發明專利]一種治療前列腺癌的新型抗雄激素類藥物的新晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610076073.8
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN105732575A
• 公開（公告）日: 2016-07-06
• 發明（設計）人: 陳敏華;張炎鋒;李驕洋;張曉宇
• 申請（專利權）人: 蘇州晶云藥物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4439;A61P35/00;A61P13/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及一種治療前列腺癌的抗雄激素類藥物(ARN-509)的新晶型及其制備方法。

背景技術

ARN-509，式(I)所示化合物，是第二代雄激素受體信號抑制劑。該藥由美國Aragon制藥公司研發，后被強生(JNJ)收購。該藥用于治療去勢抵抗性前列腺癌，目前正處于臨床開發，如果獲批，將能夠滿足更廣泛的前列腺癌患者的需求。

藥物多晶型(drugpolymorphism)是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態。多晶型現象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發中進行全面系統的多晶型篩選，選擇最適合開發的晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。

基于此，進行式(I)化合物的多晶型研究和篩選，開發出穩定性好、溶解度高、引濕性低、適合工業化生產的晶型，對后續藥物開發具有重要意義。

發明內容

本發明涉及式(I)化合物的兩種新晶型，分別命名為晶型I和晶型II。本發明的晶型穩定性良好，溶解度、引濕性符合藥用要求，且制備方法簡單，成本低廉，對未來該藥物的優化和開發具有重要價值。

本發明的一個目的是提供式(I)化合物的晶型I。

本發明提供的晶型I的X射線粉末衍射圖在2theta值為16.7°±0.2°、20.4°±0.2°、12.1°±0.2°處具有特征峰。

進一步地，本發明提供的晶型I的X射線粉末衍射圖在2theta值為23.7°±0.2°、8.2°±0.2°、16.0°±0.2°處具有特征峰。

更進一步地，本發明提供的晶型I的X射線粉末衍射圖在2theta值為17.8°±0.2°、25.0°±0.2°、27.8°±0.2°處具有特征峰。

在一個具體實施方案中，本發明提供的晶型I的X射線粉末衍射圖在2theta值為8.2°±0.2°、12.1°±0.2°、16.0°±0.2°、16.7°±0.2°、17.8°±0.2°、20.4°±0.2°、23.7°±0.2°、25.0°±0.2°、27.8°±0.2°處具有特征峰。

在另一個具體實施方案中，本發明提供的晶型I的X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。

進一步地，本發明提供的晶型I在加熱至193℃左右時開始出現吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。

更進一步地，本發明提供的晶型I在加熱至160℃時具有約1.3％的重量損失梯度，其熱重分析圖如圖3所示。

本發明的另一個目的是提供晶型I的制備方法，包括將式(I)化合物加入析晶溶劑中，通過揮發或懸浮攪拌制得。

進一步地，所述析晶溶劑為醇類、酮類、醚類、脂肪烴類、酯類、芳香烴類溶劑的一種或多種混合，優選甲醇、丙酮、1,4-二氧六環、環己烷、正庚烷、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、甲苯和二甲苯的一種或多種混合，更優選環己烷、乙酸異丙酯、甲苯的一種或多種混合。

本發明的另一個目的是提供式(I)化合物的晶型II。

本發明提供的晶型II的X射線粉末衍射圖在2theta值為14.4°±0.2°、16.6°±0.2°、17.9°±0.2°處具有特征峰。

進一步地，本發明提供的晶型II的X射線粉末衍射圖在2theta值為7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、15.5°±0.2°處具有特征峰。

更進一步地，本發明提供的晶型II的X射線粉末衍射圖在2theta值為25.4°±0.2°、12.5°±0.2°、13.3°±0.2°處具有特征峰。

在一個具體實施方案中，本發明提供的晶型II的X射線粉末衍射圖在2theta值為7.6°±0.2°、8.9°±0.2°、12.5°±0.2°、13.3°±0.2°、14.4°±0.2°、15.5°±0.2°、16.6°±0.2°、17.9°±0.2°、25.4°±0.2°處具有特征峰。

在另一個具體實施方案中，本發明提供的晶型II的X射線粉末衍射圖基本如圖5所示。

進一步地，本發明提供的晶型II在加熱至170℃左右時開始出現吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖6所示。

更進一步地，本發明提供的晶型II在加熱至170℃時具有約1.6％的重量損失梯度，其熱重分析圖如圖7所示。