[發明專利]一種達格列凈雜質的合成方法

有效

• 申請號: 201610076066.8
• 申請日: 2016-01-30
• 公開（公告）號: CN105622357B
• 公開（公告）日: 2017-11-17
• 發明（設計）人: 秦延濤;何勇;吳宗好;楊嶺;封保龍
• 申請（專利權）人: 合肥華方醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C41/18
• 分類號: C07C41/18;C07C41/30;C07C43/23;C07H15/18;C07H1/00;C07C319/14;C07C323/12
• 代理公司: 安徽信拓律師事務所34117
• 代理人: 張加寬

技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及醫藥及醫藥中間體的制備方法，具體的的說是一種達格列凈雜質的合成方法。

背景技術

達格列凈(Dapagliflozin)是由百時美施貴寶和阿斯利康公司聯合開發的一種口服、每日一次的鈉依賴性葡萄糖蛋白(SGLT)抑制劑。其作用機制是阻斷葡萄糖在腎臟的重吸收、從而將體內過多的葡萄糖經由尿液排出，達到降低血糖的同時可以進一步減輕患者的體重。達格列凈其化學名為(1S)-1,5-脫水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，CAS:461432-26-8。達格列凈是白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，難溶于水，化學式為：C₂₁H₂₅ClO₆，分子量為408.87。由于達格列凈在合成過程中能夠產生開環糖雜質，為了提高達格列凈的質量，降低臨床用藥的風險，本發明提供了一種達格列凈雜質的制備方法，快速，簡便，高效的得到雜質對照品，并對其進行有效地檢測和控制具有重要的理論和實際應用價值。

發明內容

本發明涉及一種達格列凈雜質的合成方法，以D-葡萄糖為原料，經乙硫醇保護醛基、上芐基、脫乙硫醇、縮合、脫芐基等反應得到達格列凈雜質，為達格列凈有關物質的研究提供依據。

本發明中的各步反應詳細如下：

a、以D-葡萄糖為起始原料，與乙硫醇反應得到式VI化合物。D-葡萄糖與乙硫醇摩爾比1:2-1:2.5，優選1:2；反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的一種或兩種以上，優選：N,N-二甲基甲酰胺。

一種更優選的反應過程為：將1倍量D-葡萄糖(物質的量為單位)以及2倍量的乙硫醇(物質的量為單位)溶于有機溶劑，在0-5℃反應4-6個小時，最后經分離提純得到式VI化合物。反應溶劑為,N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的一種或兩種以上，優選：N,N-二甲基甲酰胺。

b、式VI化合物與芐基溴生成式V化合物；其中化合物VI與芐基溴的摩爾比為1:5-1:7，優選1:6；催化劑選自：氫化鈉、叔丁醇鉀或甲醇鈉，其摩爾比為1:5-1:7，優選1:6；反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中一種或兩種以上，

優選N,N-二甲基甲酰胺。

一種更優選的反應過程為：將1倍量式VI化合物(物質的量為單位)與6倍催化劑(物質的量為單位)溶于有機溶劑，在10-15℃滴加6倍量芐基溴(物質的量為單位)反應3-5個小時，最后經分離提純得到式V化合物。催化劑選自：氫化鈉、叔丁醇鉀或甲醇鈉，優選：氫化鈉；反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中一種或兩種以上，優選：N,N-二甲基甲酰胺。

c、V化合物溶于有機溶劑中，在室溫下加入氯化汞和碳酸鎘，反應得到式IV化合物。其中V化合物、氯化汞及碳酸鎘摩爾比分別為：1:2-1:4；1:2-1:5優選1:3；1:2；反應溶劑為丙酮、乙醇、甲醇中一種或兩種以上，優選丙酮。

一種更優選的反應過程為:將1倍量的V化合物(物質的量為單位)和3倍量的氯化汞(物質的量為單位)溶于有機溶劑中，降溫至10℃以下，然后加2倍量的碳酸鎘(物質的量為單位)于50℃反應3-5個小時，最后經分離提純得到式IV化合物。反應溶劑為丙酮、乙醇、甲醇中一種或兩種以上，優選丙酮。

d、IV化合物和式III化合物在正丁基鋰作用下反應得到式II化合物，IV化合物和式III化合物摩爾比為1:1-1:1.2，優選1:1.1；IV化合物與正丁基鋰摩爾比為1:1-1:1.5，優選1:1.2；反應溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷一種或兩種以上，優選：四氫呋喃。

一種更優選的反應過程為：將1倍當量的IV化合物(物質的量為單位)溶于有機溶劑中，降溫至-78℃加入1.2倍當量的正丁基鋰(物質的量為單位)反應1-2個小時，然后再加入1.1倍當量的III化合物(物質的量為單位)于-70℃反應2-3個小時，最后經分離提純得到式II化合物。反應溶劑為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷一種或兩種以上，優選：四氫呋喃。

e、式II化合物在Pd/C和氫氣作用下，脫甲芐基得到式I化合物。II化合物、Pd/C質量比為：1:0.1-1:0.5，優選1:0.1；反應溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇一種或兩種以上，優選：甲醇。