[發明專利]一種含噁唑啉環的三嗪類化合物、制備方法及其在抗癌藥物上的應用

有效

• 申請號: 201610075852.6
• 申請日: 2016-02-03
• 公開（公告）號: CN105541823B
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發明（設計）人: 李德江;李玉姣;汪洪波
• 申請（專利權）人: 三峽大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61P35/00
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所42103
• 代理人: 蔣悅

1.一種含噁唑啉環的三嗪類化合物，其特征在于具有如下結構通式的化合物Ⅳ：

式中：Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基中的任意一種；

其中，Ar為苯基時，即為化合物Ⅳa；Ar為4-氟苯基時，即為化合物Ⅳb、Ar為4-氯苯基時，即為化合物Ⅳc、Ar為3-氯苯基是，即為化合物Ⅳd、Ar為3-硝基苯基時，即為化合物Ⅳe、Ar為4-硝基苯基時，即為化合物Ⅳf、Ar為4-甲基苯基時，即為化合物Ⅳg。

2.制備權利要求1所述的含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于，包括以下制備步驟：

A：在丙酮-水以體積比為1：1的混合溶液中，加入苯酚、氫氧化鈉，三聚氯氰，控制溫度在10-30℃反應6-10小時，反應結束，將反應液倒入冰水中，攪拌10min，抽濾，濾餅用去離子水淋洗3-4次，50℃真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體Ⅰ，反應方程式如下：

B：在氮氣保護下，裝有溫度計、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的燒瓶中先加入無機堿、4-羥基苯甲醛和N,N-二甲基甲酰胺，反應2h，加入中間體Ⅰ，室溫攪拌20-24h，反應結束后，將反應液倒入去離子水中，攪拌，抽濾，濾餅用去離子水洗滌3-4次，置于真空干燥箱中干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體Ⅱ，反應方程式如下：

C：在氮氣保護下，有機混合溶劑中，加入中間體Ⅱ、芳基甲酰肼，反應10-15小時，反應結束，濃縮反應液，得白色粉末狀固體，二氯甲烷洗滌3次，抽濾，真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體Ⅲ，反應方程式如下：

D：在氮氣保護下，中間體Ⅲ與乙酸酐5-10小時，反應結束后，將反應液倒入冰水中攪拌1-3小時，抽濾得粗品，粗品依次用水、乙醇洗滌，EtOH-CHCl₃重結晶，干燥，得含噁唑啉環的三嗪類化合物Ⅳ，反應方程式如下：

式中：Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基中的任意一種；

其中，Ar為苯基時，即為化合物Ⅳa；Ar為4-氟苯基時，即為化合物Ⅳb、Ar為4-氯苯基時，即為化合物Ⅳc、Ar為3-氯苯基是，即為化合物Ⅳd、Ar為3-硝基苯基時，即為化合物Ⅳe、Ar為4-硝基苯基時，即為化合物Ⅳf、Ar為4-甲基苯基時，即為化合物Ⅳg。

3.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟A中，三聚氯氰、苯酚的物質的量之比為1:2-5，丙酮-水混合溶劑的重量為三聚氯氰、苯酚總重量的4-8倍。

4.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟B中，中間體Ⅰ與4-羥基苯甲醛物質的量之比為1:2.0-1:3.0。

5.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟B中所述無機堿是碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀中的任一種。

6.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟B中所述無機堿是無機堿是碳酸銫。

7.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟C中，中間體Ⅱ與芳基酰肼的物質的量之比為1:2.0-2.5，有機溶劑的重量為中間體Ⅱ與芳基酰肼總重量的6-10倍。

8.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟C中所述的有機混合溶劑是無水乙醇與四氫呋喃或二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺以體積比為1:1的混合溶劑。

9.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟C中所述的有機混合溶劑是無水乙醇-四氫呋喃以體積比為1:1的混合溶劑。

10.根據權利要求2所述的制備含噁唑啉環的三嗪類化合物的方法，其特征在于：步驟D中，中間體Ⅲ與乙酸酐的物質的量之比為1:5.0-9.0。

11.根據權利要求1所述的含噁唑啉環的三嗪類化合物在制備抗癌藥物上的應用。

12.根據權利要求1所述的含噁唑啉環的三嗪類化合物在制備抗肝癌細胞、肺癌細胞或乳腺癌細胞的藥物上的應用。