[發(fā)明專利]一種含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物、制備方法及其在抗癌藥物上的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610075852.6
• 申請(qǐng)日: 2016-02-03
• 公開（公告）號(hào): CN105541823B
• 公開（公告）日: 2018-03-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李德江;李玉姣;汪洪波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 三峽大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D413/12
• 分類號(hào): C07D413/12;A61P35/00
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務(wù)所42103
• 代理人: 蔣悅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有抗癌活性的含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物的制備方法及結(jié)構(gòu)鑒定，該類化合物對(duì)肝癌細(xì)胞(HepG-2)、肺癌細(xì)胞(A549-1)細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞(231-2)三種癌細(xì)胞株的體外生長(zhǎng)，具有抑制活性。

背景技術(shù)

1,3,5-三嗪類衍生物具有抗錐蟲活性、抗炎活性、抗菌活性、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性、細(xì)胞毒活性和血管新生抑制活性，尤其是抗癌活性而引起了化學(xué)及藥物專家的廣泛研究。噁唑啉類化合物由于其廣泛的生物活性如抗腫瘤活性、降壓作用、殺蟲、殺菌、抗艾滋病毒和抗驚厥等生物活性及其廣泛的應(yīng)用前景頗受人們的青睞。鑒于1,3,5-三嗪和噁唑啉藥效團(tuán)良好的生物活性，利用藥物設(shè)計(jì)的活性基團(tuán)拼接原理，在1,3,5-三嗪環(huán)上引入噁唑啉以期實(shí)現(xiàn)活性疊加，篩選出活性較高的抗癌活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物，該類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如下：

式中：Ar為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基苯基中的任意一種；

其中，Ar為苯基時(shí)，即為化合物Ⅳa；Ar為4-氟苯基時(shí)，即為化合物Ⅳb、Ar為4-氯苯基時(shí)，即為化合物Ⅳc、Ar為3-氯苯基是，即為化合物Ⅳd、Ar為3-硝基苯基時(shí)，即為化合物Ⅳe、Ar為4-硝基苯基時(shí)，即為化合物Ⅳf、Ar為4-甲基苯基時(shí)，即為化合物Ⅳg。

所述的具有抗癌活性的含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物的制備方法，包括以下步驟：

A：在丙酮-水(體積比為1:1)的混合溶液中，加入苯酚、氫氧化鈉，三聚氯氰，在控制溫度在10-30℃反應(yīng)6-10小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌10min，抽濾，濾餅用去離子水淋洗3-4次，50℃真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體Ⅰ，反應(yīng)方程式如下：

B：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗、回流冷凝管及干燥管的燒瓶中先加入無機(jī)堿、4-羥基苯甲醛和N,N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)2h后，加入中間體Ⅰ，室溫?cái)嚢?0-24h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入去離子水中，攪拌，抽濾，濾餅用去離子水洗滌3-4次，置于真空干燥箱中干燥。得白色粉末狀固體，即為中間體Ⅱ，反應(yīng)方程式如下：

C：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，有機(jī)混合溶劑中，加入中間體Ⅱ、芳基甲酰肼，反應(yīng)10-15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮反應(yīng)液，得白色粉末狀固體，二氯甲烷洗滌3次，抽濾，真空干燥，得白色粉末狀固體，即為中間體Ⅲa-g，反應(yīng)方程式如下：

D：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，中間體Ⅲ與乙酸酐5-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中 攪拌1-3小時(shí)，抽濾得粗品，粗品依次用水、乙醇洗滌。EtOH-CHCl₃重結(jié)晶，干燥，得含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物Ⅳa-g，反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明的有益效果如下：

(1)本發(fā)明提供的含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物，操作簡(jiǎn)單，工藝先進(jìn)，溶劑可回收利用；

(2)本發(fā)明提供的具有抗癌活性的含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物是將噁唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)單元引入到三嗪化合物中，達(dá)到抗癌活性的目的，對(duì)肝癌細(xì)胞(HepG-2)、肺癌細(xì)胞(A549-1)細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞(231-2)三種癌細(xì)胞株的體外生長(zhǎng)具有較強(qiáng)的抑制活性。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例表述的范圍。

以三氯聚氰為原料，與苯酚反應(yīng)制得中間體Ⅰ，中間體Ⅰ再與對(duì)羥基苯甲醛反應(yīng)合成中間體Ⅱ，而后中間體Ⅱ與芳酰肼反應(yīng)生成中間體Ⅲa-g，最后中間體Ⅲ與乙酸酐作用脫水環(huán)化成含噁唑啉的三嗪化合物Ⅳa-g。

噁唑啉、三嗪的核心結(jié)構(gòu)片段進(jìn)行合理組裝和修飾，合成出具有抗癌活性的含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物。

實(shí)施例1：

具有抗癌活性的含噁唑啉環(huán)的三嗪類化合物，步驟為：

中間體Ⅰ的合成

在丙酮-水(體積比為1:1)的混合溶液中，加入苯酚(0.2mol，19.76g)、氫氧化鈉(0.2mol，8.4g)，三聚氯氰(0.1mol，18.45g)，在控制溫度在10-30℃反應(yīng)8小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌10min，抽濾，濾餅用去離子水淋洗3-4次，50℃真空干燥，得白色粉末狀固體，中間體Ⅰ，收率93.2％.。

中間體Ⅱ的合成