[發明專利]多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物及其合成方法與應用

有效

• 申請號: 201610074381.7
• 申請日: 2016-02-02
• 公開（公告）號: CN105541715B
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 陳萬里;胡揚校;朱英紅;伍松玲;黎煒;徐鳴霞
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D217/24
• 分類號: C07D217/24;C07D221/04;A61K31/438;A61K31/4704;A61P43/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;王兵

本發明提供了一種式(II)所示的多取代吡啶?1(2H)?酮衍生物，其合成方法為：氮氣保護下，以式(I)所示化合物為原料，在有機溶劑中，堿性物質存在下，于20～80℃反應2～12h，之后反應液經后處理，得到式(II)所示產物；本發明所述化合物的合成操作簡單易行，原料廉價易得，反應條件溫和，反應時間短，對各種取代基都有很好的兼容性；合成的化合物含有一個新穎的并環吡啶酮結構，具有優于吡非尼酮的抗纖維化生物活性，可用于制備抗纖維化藥物；

(一)技術領域

本發明涉及一種新的具有抗纖維化生物活性的化合物——多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物及其合成方法與應用。

(二)背景技術

纖維化(fibrosis)是指炎癥、損傷等因素引起的組織實質性細胞壞死、組織內細胞的外基質(extracellularmatrix，ECM)異常的增多和過度的沉積引發病理的過程。纖維化有可能發生在人體所有的器官和組織，它可以加劇病情惡化，導致器官功能性障礙，因而導致器官衰竭甚至死亡。隨著全球工業化以及人們生活、飲食方式的改變，纖維化疾病的發病率明顯增加。因此，纖維化疾病已經嚴重危害人類的生命健康。

吡非尼酮，英文名為pirfenidone，化學名為5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮，結構式如下所示：

早在1974年，吡非尼酮由美國Marnac公司研究發現，它具有廣譜抗纖維化作用，作為第一個上市的小分子抗纖維化藥物。2008年12月，吡非尼酮片劑(商品名Pirespa)在日本首先上市。2011年3月，歐盟委員會批準了吡非尼酮片劑(商品名Pirfenex)用于治療成人輕至中度特發性肺纖維化患者。在美國，吡非尼酮也已經完成了肺纖維化的III期臨床試驗，以及腎纖維化和多發性硬化癥的II期臨床試驗，并在2014年10月15日作為治療肺纖維化藥物上市。

研究表明，吡非尼酮在臨床應用過程中存有一些缺點，比如作用效果較弱、較強的首過效應和體內代謝快等特點。所以，它仍然不能作為理想的抗纖維化藥物。

目前對抗纖維化藥物的研究主要為兩個方向：其一，吡非尼酮骨架的修飾。甲基的取代有利于克服吡非尼酮新陳代謝過快且維持多靶點活性，N取代基修飾有利于提高吡非尼酮生物活性；其二，全新設計合成吡非尼酮類化合物。2011年，胡高云課題組有針對性地設計合成出了6類40個N-取代苯基氫化喹啉酮母核的衍生物，對合成的目標化合物進行了初步活性篩選和構效關系評價。研究結果表明，其中33個具有抑制NIH₃T₃細胞增殖的活性的目標化合物，其中有23個化合物的抗纖維化生物活性優于氟非尼酮。

而全新設計合成多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物以及對其進行抗纖維化生物活性研究至今都未曾報道。

(三)發明內容

本發明的目的是提供一種新的具有抗纖維化生物活性的化合物——多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物及其合成方法與應用。本發明全新設計合成了多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物，即以含炔基甲酰胺類化合物為原料通過分子內環合最終得到目標產物。本發明化合物具有比同類化合物更好的抗纖維化生物活性。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種式(II)所示的多取代吡啶-1(2H)-酮衍生物：

式(II)中：

R¹為苯基、對甲苯基、間甲苯基、鄰甲苯基、對氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、對溴苯基、間溴苯基、鄰溴苯基、對甲氧苯基、間甲氧苯基、鄰甲氧苯基、對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基或C1～C10烷基，優選苯基、對甲苯基、對氟苯基、間氟苯基或C4～C5烷基；

R²為氫、甲基、甲氧基、氯、溴、氟或碘，優選氫、甲基、氯、溴、氟或碘；