[發(fā)明專利]一種溫敏性醫(yī)用殼聚糖衍生物制劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610072904.4
• 申請(qǐng)日: 2016-02-03
• 公開（公告）號(hào): CN107029282A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫陸軍;郭文廣;閆瑞國(guó);潘海江
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 惠眾國(guó)際醫(yī)療器械（北京）有限公司
• 主分類號(hào): A61L26/00
• 分類號(hào): A61L26/00;A61L31/04;A61L31/02;A61L31/14;A61L31/16;A61K47/36
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥及衛(wèi)生技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種溫敏性醫(yī)用殼聚糖衍生物制劑及其制備方法，該制劑中的主要成分殼聚糖衍生物為羥丁基殼聚糖。

背景技術(shù)

殼聚糖是自然界存在的唯一種多功能陽(yáng)離子電解質(zhì)。殼聚糖具有良好的生物相容性、生無(wú)可降解性、低毒性、生物吸附性、抗菌性、抗腫瘤活性等優(yōu)異性能，因此已被廣泛用于生物醫(yī)學(xué)、組織工程、藥物控釋、農(nóng)業(yè)、食品、水處理和造紙等領(lǐng)域。然而，殼聚糖分子間的氫鍵比較強(qiáng)，使聚合物內(nèi)存在結(jié)構(gòu)緊密的結(jié)晶區(qū)，不溶于普通的溶劑，只能溶于某些酸性介質(zhì)中。結(jié)晶度高、溶解性差、難以熔融，這使得殼聚糖的應(yīng)用受到很大的限制。因此，對(duì)殼聚糖進(jìn)行改性，制備出水溶性的殼聚糖衍生物，賦予殼聚糖新的結(jié)構(gòu)和功能，成為近年來的研究熱點(diǎn)之一，成為開拓殼聚糖應(yīng)用領(lǐng)域的重要環(huán)節(jié)。

目前將殼聚糖進(jìn)行改性制備的羧甲基殼聚糖也具有良好的生物相容性，已有多家公司在國(guó)家藥監(jiān)局注冊(cè)該材料為主要原料的產(chǎn)品，主要應(yīng)用于各種皮膚創(chuàng)傷、手術(shù)切口，婦產(chǎn)科等腹、盆腔手術(shù)中預(yù)防術(shù)后粘連，臟器表面積手術(shù)創(chuàng)面沖洗，肌腱、關(guān)節(jié)及神經(jīng)手術(shù)中可預(yù)防肌腱、關(guān)節(jié)及神經(jīng)粘連，防治外傷性或退變性骨關(guān)節(jié)炎等。具有相同適應(yīng)癥的產(chǎn)品還有以透明質(zhì)酸為主要原料的多個(gè)產(chǎn)品。

但是由于以殼聚糖、羧甲基殼聚糖或透明質(zhì)酸為主要原料，且用于上述用途的凝膠產(chǎn)品，均存在應(yīng)用于人體后會(huì)在人體組織流動(dòng)，不易保留，以及由此導(dǎo)致的流失或吸收過快，而使產(chǎn)品的作用時(shí)間變短，增加使用次數(shù)的缺點(diǎn)，給醫(yī)生和患者增加了一定的負(fù)擔(dān)。

本發(fā)明中的羥丁基殼聚糖溶液不僅克服了上述缺點(diǎn)，還有更多有利于人體的作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種羥丁基殼聚糖溶液及其制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的制備方法：

步驟一：殼聚糖產(chǎn)品純化

稱取一定量的殼聚糖粗產(chǎn)品，按1g∶50mL的比例溶于1％的鹽酸，過濾除去不溶物，滴加1mol/L氫氧化鈉溶液至偏堿性，得到沉淀，用純化水洗滌至中性，用乙醇溶液脫鹽脫水，干燥后得到純化的殼聚糖。

步驟二：羥丁基殼聚糖的制備

將純化的殼聚糖粉末按1g∶10mL的比例分散于50％的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液中堿化處理，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱處理24小時(shí)，溫度為25℃-80℃。濾除多余堿液，將剩余固形物按1g∶20mL的比例分散到異丙醇水溶液中，隨后加入一定體積的1，2-環(huán)氧丁烷，反應(yīng)1小時(shí)，在25℃-80℃下加熱24小時(shí)至72小時(shí)。冷卻后調(diào)節(jié)pH值至中性，濾除不溶物，加入乙醇后離心、干燥，得到羥丁基殼聚糖產(chǎn)品。

步驟三：羥丁基殼聚糖溶液配制

在無(wú)菌加工條件下，按照羥丁基殼聚糖含量0.1～200mg/mL，優(yōu)選1.0～50.0mg/mL，氯化鈉含量5.0～9.0mg/mL，優(yōu)選7.0～9.0mg/mL，磷酸氫二鈉含量0.1～2.0mg/ml，磷酸二氫鈉含量0.1～2.0mg/ml的比例稱取上述物品溶解在注射用水中，將配制溶液的容器置于搖瓶機(jī)上一定時(shí)間，直至完全溶解。

步驟四：滅菌與分裝

方式一：先過濾除菌，再進(jìn)行分裝

在無(wú)菌加工條件下，將完全溶解的羥丁基殼聚糖溶液置于除菌過濾器中，采用0.22μm的聚四氟乙烯濾芯進(jìn)行過濾除菌。

在無(wú)菌加工條件下，將經(jīng)過過濾除菌的羥丁基殼聚糖溶液置于灌裝罐中，采用灌裝機(jī)裝入無(wú)菌預(yù)灌注注射器或西林瓶中，并真空加塞。

方式二：先進(jìn)行分裝，再高壓蒸汽滅菌

在無(wú)菌加工條件下，將經(jīng)過過濾除菌的羥丁基殼聚糖溶液置于灌裝罐中，采用灌裝機(jī)裝入無(wú)菌預(yù)灌注注射器或西林瓶中，并真空加塞。

將分裝好產(chǎn)品的注射器懸掛于專用滅菌架上，置于快速升溫冷卻滅菌柜中進(jìn)行高壓蒸汽滅菌，滅菌的 溫度在110～130℃，時(shí)間為10min。

步驟五：包裝

將灌注于注射器中的溶液產(chǎn)品置于吸塑托中，并用特衛(wèi)強(qiáng)膜熱壓封口，再經(jīng)中包裝、外包裝等成為成品。灌注于西林瓶中的凝膠產(chǎn)品，經(jīng)封口、中包裝外包裝等成為成品。

本發(fā)明提供的產(chǎn)品具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1.本產(chǎn)品的主要成分羥丁基殼聚糖，是從蝦殼中提純的高分子化合物幾丁質(zhì)，經(jīng)過脫乙酰化處理，得到一定脫乙酰度的殼聚糖，再經(jīng)過羥丁基化及深加工制成的一種羥丁基氨基葡萄糖。與其他殼聚糖類材料一樣，具有良好的止血、防粘連和組織修復(fù)作用，對(duì)創(chuàng)面組織的炎癥反應(yīng)小，加速創(chuàng)面愈合、修復(fù)，并且具有良好的組織相容性。