[發明專利]含笑內酯二甲胺脂質體霧化吸入劑及其應用

有效

• 申請號: 201610072594.6
• 申請日: 2016-02-02
• 公開（公告）號: CN105726520B
• 公開（公告）日: 2019-04-09
• 發明（設計）人: 楊誠;周紅剛;孫濤;陳雙;劉艷榮;劉慧娟;孫波;閆雪琴;肖婷;李咪咪;荊學雙;秦源;仲威龍;凌紅雷;張春紅
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K31/365;A61K47/24;A61K47/28;A61P11/00
• 代理公司: 天津濱海科緯知識產權代理有限公司 12211
• 代理人: 李納

本發明創造提供了一種含笑內酯二甲胺脂質體，所述脂質體以類表面活性物質作為載體，包含藥物有效成分為含笑內酯二甲胺及其衍生物。所述的含笑內酯二甲胺脂質體是在在治療肺纖維化中藥物中的應用。相對于現有技術，本發明提供的以PSMC為載體的的含笑內酯二甲胺霧化吸入劑以及其在治療肺纖維化藥物中的應用，是通過PSMC與細胞膜相同的磷脂雙分子層結構以及磷脂的滋潤保護作用，提高藥物與肺泡細胞的結合率，改變藥代動力學特點，延長藥物體內作用時間，顯著提高含笑內酯二甲胺對肺纖維化的治療效果。

技術領域

本發明涉及藥物制劑學領域，具體而言，涉及類肺表面活性物質(plumonarysurfactant mimic carrier,PSMC)為載體的含笑內酯二甲胺(ACT001)霧化吸入劑在治療肺纖維化中的應用。

背景技術

霧化吸入是呼吸道疾病,例如哮喘、肺氣腫、支氣管擴張和慢性支氣管炎等的常用治療方式。主要是因為：①肺部吸收面積巨大(約140m²)，而且肺泡與全身循環系統緊密相連；②上皮屏障薄，膜通透性高；③吸入法給藥與動脈注射具有生物等效性，生物相容性好；④避免了肝臟的首過效應以及對腎臟功能的影響。霧化吸入劑作為一種吸入劑應用于肺部疾病，通過鼻子呼吸進入，可以針對任何人隨時隨地使用，尤其可以面向兒童或飲食困難的老人和病人使用，方便快捷，應用范圍廣。

肺纖維化是目前臨床上高發的肺部疾病，其臨床表現為呼吸困難，肺間隔內成纖維細胞的增生，細胞外基質的沉積過大。由于肺纖維化是由持續性的肺損傷導致的，因此一旦發生肺纖維化，則難以治愈。肺纖維化的治療目前并沒有特效藥物。肺纖維化疾病致死率高、臨床治療措施匱乏，因此在深入了解其發病機制的基礎上開發新型的治療肺纖維化的藥物迫在眉睫。

含笑內酯二甲基胺是含笑內酯的衍生物，是由天然提取物小白菊內酯為原料制取而來，在本文中將其簡稱為ACT001。研究表明ACT001可以通過抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1等的表達而具有抗炎作用。ACT001還可以通過調節糖代謝途徑中丙酮酸激酶(PKM2)的構象抑制肺泡上皮細胞發生上皮間充質轉變(EMT)向肌成纖維細胞的分化、抑制肺組織中的進行性炎癥反應、細胞損傷以及細胞外基質在肺間質中的過度沉積，從而發揮治療肺纖維化的作用。

為了最大程度的發揮ACT001對肺纖維化的治療效果，本研究提供了一種新型的ACT001-PSMC霧化吸入劑，其可以顯著提高ACT001對肺纖維化的治療效果。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種以PSMC為載體的的含笑內酯二甲胺脂質體霧化吸入劑(ACT001)以及其在肺纖維化治療藥物中的應用。

為達到上述目的，本發明創造的技術方案是這樣實現的：

一種含笑內酯二甲胺脂質體，所述脂質體以類表面活性物質作為載體，包含藥物有效成分為含笑內酯二甲胺及其衍生物。

進一步的，所述藥物有效成分包含含笑內酯二甲胺及其藥學上可接受的鹽水合物或他們的組合。

進一步的，所述類表面活性物質為類肺表面活性物質，所述類肺表面活性物質由磷脂及膽固醇組成。

進一步的，所述磷脂包括卵磷脂、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰膽堿或他們的組合。

進一步的，所述脂質體中載體與藥物有效成分的重量比為：載體：藥物有效成分＝5:1。

進一步的，所述脂質體中還包含適宜量的可藥用輔料。

本發明還提供一種所述的含笑內酯二甲胺脂質體的制備方法，其步驟包括：首先將磷脂和膽固醇按照一定比例溶于乙醇中，于旋轉蒸發儀上減壓蒸發，溶劑蒸干呈均一薄膜；然后將稱取的含笑內酯二甲胺溶于PBS緩沖液中預熱；將預熱后的溶液加入旋好的薄膜里，水化洗膜，探頭超聲，微孔濾膜過濾得含笑內酯二甲胺脂質體混懸液。