[發明專利]一種加蘭他敏經鼻給藥納米腦靶向藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201610071476.3
• 申請日: 2016-02-01
• 公開（公告）號: CN105617396B
• 公開（公告）日: 2020-01-17
• 發明（設計）人: 吳正治;段麗紅
• 申請（專利權）人: 深圳市老年醫學研究所;吳正治
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K31/55;A61K9/51;A61K47/36;A61P25/28
• 代理公司: 11573 北京華智則銘知識產權代理有限公司
• 代理人: 孟杰

本發明提供了一種加蘭他敏經鼻給藥納米腦靶向藥物及其制備方法，首先利用高碘酸鹽對殼聚糖進行氧化處理，得到了不同分子量、殼聚糖鏈上含有鄰二醛功能基團的醛化殼聚糖，進一步以DMSO做溶劑，亞氯酸作為氧化劑，將鄰二醛功能基團氧化成鄰二羧基化殼聚糖，羧基化殼聚糖與加蘭他敏進行酯化反應既得本發明靶向藥物。本發明藥物可以通過嗅區黏膜沿著包繞在嗅神經束周圍的連接組織或嗅神經元的軸突到達腦脊液或腦部，因而可繞過血腦屏障進入中樞神經系統，被直接吸收入腦，具有如下特點：起效快；無須注射給藥；避免肝臟首過效應；應用定量裝置，使用方便。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種加蘭他敏經鼻給藥納米腦靶向藥物及其制備方法。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease，AD)是老年期癡呆中最常見的類型，居中樞神經系統退行性疾病之首，它以進行性的認知功能損害和記憶力減退、精神行為異常以及生活能力減退等為主要表現。隨著人類社會年齡結構老齡化，老年性癡呆癥發病率日趨上升，已成為僅次于心腦血管疾病和腫瘤的第三大健康殺手。據2010年失智癥報告數據顯示，全球約有3560萬AD患者，且以每20年增加1倍的速度增加，至2030年將達6500萬人，而多發于發展中國家。因此，對AD治療方面的探討研究，不僅是一個亟待解決的醫學課題，還是一個嚴峻的社會問題。

AD病因及分子機制十分復雜，至今尚不很明確，關于其病因學者提出了以下假說：中樞膽堿能損傷學說、微管相關蛋白-tau蛋白異常學說、Aβ級聯學說、基因突變或多型性學說、免疫功能突變學說和興奮性氨基酸毒性學說。腦內膽堿能系統缺陷在AD中起重要作用。在AD的發病機制中，膽堿能損傷學說是很早就得到公認的學說。中樞膽堿能損傷學說認為：在AD的病理過程中，基底前腦區的膽堿能神經元丟失，乙酰膽堿酯酶活性和膽堿乙酰轉移酶降低，致使乙酰膽堿的運輸、合成、攝取、釋放下降，學習、記憶能力衰退，被認為是衰老性老年癡呆癥的重要病因。AD患者尸檢和腦活檢證明，前腦基底核內膽堿能神經元有70％～80％變性以致死亡，突觸前乙酰膽堿的合成、乙酰膽堿酯酶和膽堿乙酰轉移酶活力下降，突觸前M受體減少和膽堿攝取功能下降。

膽堿能假說提供了治療AD的理論依據，目前國內外對AD的臨床治療方法主要是增強中樞膽堿能系統功能，膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AchE)抑制劑是迄今唯一一類通過美國FDA批準上市治療AD的藥物，也被認為是對AD療效最確定的臨床治療藥物，并已成為輕中度AD病人的標準治療。例如從石蒜中提取的一種石蒜生物堿加蘭他敏(Galantamine)被證實為可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，已成為第二代膽堿酯酶抑制劑在歐美注冊用于治療AD。但現有膽堿酯酶抑制劑多常規口服給藥，藥物全身分布，外周副作用明顯，限制了AChEIs的臨床應用。所以，研究適用于腦部治療的靶向緩釋制劑是目前解決這些生物堿臨床應用問題最快捷、有效的方法。

迄今為止，對加蘭他敏的藥理，特別是膽堿酯酶的抑制作用國內外都有了些研究。研究表明：加蘭他敏具有膽堿酯酶抑制作用，但其體內分布廣泛、存在較多的外周副作用，目前尚無用于老年性癡呆的研究。此外，血腦屏障的存在限制了它們應用于臨床，而對于如何增強加蘭他敏血腦屏障通透性與腦靶向性、提高生物利用度、降低其毒副作用的研究尚屬罕見。目前解決藥物有效透過血腦屏障的方法有：制備前體藥物、打開血腦屏障緊密結構或使用載體系統如抗體、脂質體、納米粒等。前體藥物存在改變藥性、引入毒性的風險而打開血腦屏障緊密結構有可能引入其他有害物質。鼻腔給藥可使藥物可以通過嗅區黏膜沿著包繞在嗅神經束周圍的連接組織或嗅神經元的軸突到達腦脊液(Cerebral Spinal Fluid，CSF)或腦部，因而可繞過血腦屏障進入中樞神經系統，被直接吸收入腦。具有起效快；無須注射給藥；避免肝臟首過效應；應用定量裝置，使用方便的特點。本發明從抑制膽堿酯酶、增強膽堿能活性，保護神經元，改善突觸可塑性等多靶點治療老年性癡呆角度出發，將乙酰膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏與生物相容性好、具有生物吸附性且降解產物對神經細胞具有保護及促進再生作用的殼聚糖相結合研制多靶點協同發揮作用的抗老年性癡呆新型藥物，目前還未見有相關報道。

發明內容