[發明專利]一種經鼻給藥腦靶向納米載藥體系的制備方法

有效

• 申請號: 201610070516.2
• 申請日: 2016-02-01
• 公開（公告）號: CN105617395B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: 吳正治;段麗紅
• 申請（專利權）人: 深圳市老年醫學研究所;吳正治
• 主分類號: A61K47/61
• 分類號: A61K47/61;A61K31/55;A61P25/28;C08B37/08
• 代理公司: 北京華智則銘知識產權代理有限公司 11573
• 代理人: 孟杰

本發明提供了一種經鼻給藥腦靶向納米載藥體系的制備方法，首先利用高碘酸鹽對殼聚糖進行氧化處理，得到了不同分子量、殼聚糖鏈上含有鄰二醛功能基團的醛化殼聚糖，進一步以DMSO做溶劑，亞氯酸作為氧化劑，將鄰二醛功能基團氧化成鄰二羧基化殼聚糖，羧基化殼聚糖與親水性的小分子藥物R?(OH)_n進行酯化反應既得靶向藥物。發明藥物可以通過嗅區黏膜沿著包繞在嗅神經束周圍的連接組織或嗅神經元的軸突到達腦脊液或腦部，因而可繞過血腦屏障進入中樞神經系統，被直接吸收入腦，具有如下特點：起效快；無須注射給藥；避免肝臟首過效應；應用定量裝置，使用方便。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種經鼻給藥腦靶向納米載藥體系的制備方法。

背景技術

血腦屏障(blood–brain barrier，BBB)，一個介于血液與腦以及脊髓之間、通透性較低、有選擇性通過能力的動態界面，它的存在使98％的藥物無法進入腦組織，是制約中樞神經系統藥物發展的重要因素。血腦屏障的結構分為三部分，內層為腦毛細血管內皮細胞(brain microvascular endothelial cell，BMVEC)及其之間的緊密連接(tightjunction，TJ)，中間為基底膜和周皮細胞，外層為星形膠質細胞和細胞外基質。血腦屏障毛細血管內皮細胞間的緊密連接處，細胞彼此間互相重迭，形成一完整的帶，圍繞著整個毛細血管壁，相鄰內皮細胞間有10-20nm間隙。這種緊密連接和如此狹窄的間隙限制了蛋白質分子、某些藥物分子和離子的通過，形成了一道有形或無形的屏障。由于腦部血管內皮細胞的連接屬于緊密連接，細胞間隙很小，且缺少內吞泡作用，生理條件下只有相對分子質量小于400-500Da的脂溶性物質能夠自由擴散通過，極性物質或大分子物質則很難通過。

因此，如何開拓新的藥物傳遞系統和新的給藥途徑，從而突破血腦屏障，將藥物定向分布于中樞神經系統腦靶向制劑的研究已是今后研究的重中之重。目前解決藥物有效透過血腦屏障的方法有：制備前體藥物、打開血腦屏障緊密結構或使用載體系統如抗體、脂質體、納米粒等。

納米粒載體由一些多聚體顆粒制備而成，藥物可通過吸附、包裹或共價結合等方式結合到納米粒表面，形成載藥納米粒。載體體系遞送至靶組織后，藥物通過解吸、擴散以及納米粒降解等機制釋放；載藥納米粒經過表面修飾后，可避免網狀內皮系統吞噬，使藥物有效透過血腦屏障，提高藥物的腦內濃度。

Kreuter提出載藥納米粒透過血腦屏障的可能機制為：(1)腦血管內皮細胞可通過胞吞作用攜帶納米粒，使藥物擴散入腦；(2)吸附于腦毛細血管壁，延長藥物在毛細血管壁的滯留時間并提高血管內外藥物的濃度梯度，從而通過被動擴散促進藥物通過血管內皮進入腦內；(3)納米粒表面活性劑聚山梨酯-80能夠抑制高效外排泵的作用，尤其是抑制P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的外排作用，從而延長藥物活性；(4)使血腦屏障的緊密連接開放，從而使藥物入腦；(5)通過跨膜方式透過血腦屏障并釋放藥物入腦；(6)納米粒表面活性物質可提高血管內皮細胞膜脂質的溶解度，使膜流動性增加，提高血腦屏障對藥物的通透性。

目前，細胞胞吞作用是研究最多，也是載藥納米粒入腦最有可能的機制。它包括受體介導的胞吞作用和吸附介導的胞吞作用。關于受體介導的胞吞作用，如胰島素受體、葉酸受體及轉鐵蛋白受體等受關注。由于某些轉運體在腦內皮細胞上也呈高表達，其本身可允許一些重要的營養物質進入腦內，維持腦中內環境穩定，故可通過這些轉運體使靶向治療藥物入腦。目前相關的研究報道有葡萄糖轉運體、膽堿轉運體等，載藥納米?？膳c其結合透過血腦屏障到達腦內。

本發明針對含有羥基的藥物，并結合殼聚糖在鼻腔給藥方面的優勢，發明設計一種新的可控的方式來合成帶羧基的羧基化殼聚糖，通過羧基與具有羥基的治療中樞神經疾病的藥物相結合，調節羧基化殼聚糖與藥物的反應比例，從而形成最佳的經鼻腦靶向給藥的新型緩釋治療藥物。

發明內容

本發明針對由于血腦屏障的存在是藥物無法進入腦組織的缺陷，目的在于提供一種經鼻給藥腦靶向納米載藥體系的制備方法。