[發明專利]具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束及其制備和應用

在審

• 申請號: 201610068619.5
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN105561332A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 張靜;陳佳達;馮杰
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K45/06;A61K9/10;A61P35/00;A61K31/704;A61K31/7048
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

技術領域

本發明涉及一種具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束及其制備方法和在制 備腫瘤靶向藥物中的應用。

背景技術

近些年來，由于環境等各方面的原因，癌癥在日常生活中變得越來越為常見，而且呈現 出低齡化的趨勢，儼然已經成為了人類健康的最大威脅。但是，由于目前所常用的抗癌藥物 的選擇性低，為了實現臨床效力，一般都會給予病人比較高的藥物劑量，但是這同時也可能 對健康細胞造成嚴重損傷。因此，當前針對癌癥較為有效的方法就是開發高效的藥物運輸系 統來減少藥物對健康細胞的損傷。

目前所常見的抗癌藥物主要為DNA毒化物，顧名思義，這些藥物必須得進入細胞核才 能夠發揮其應有的作用。然而，耐藥性腫瘤細胞具有多種機制，可以比較高效的阻止藥物進 入細胞核。因此，用于抗癌藥物運輸的載體必須具有核定位能力，比較常見的為一些帶正電 的生物大分子。然而，這類帶正電荷的聚合物很容易被網狀內皮系統所識別并清除出血液循 環，也會與血液中的蛋白發生吸附作用從而帶來一定的風險。針對這一問題，現在較為常用 的方法是將聚合物用聚乙二醇、兩性離子或者是β-羧基酰胺進行修飾。

其中β-羧基酰胺修飾后所得到的藥物載體具有電荷翻轉的能力。其在人體正常的生理條 件下能夠穩定存在，呈現負電，而當到達腫瘤組織或者癌細胞內時，由于pH環境變為弱酸 性，從而導致β-羧基酰胺水解，使得原先的負電體系變為正電。因此，這樣一種具有電荷翻 轉能力的藥物載體，一方面可以避免血液循環中蛋白的吸附，同時也具有較好的核定位能力。

聚賴氨酸是近年來較為熱門而且研究最為廣泛的一種聚氨基酸，除了一般聚氨基酸所具 有的良好的生物相容性、無毒副作用，無免疫原性、可生物降解等優點外，合成相對而言較 為簡單易于控制，化學修飾較為方便，當用作藥物載體時載藥量較大且對某些癌細胞具有親 和性，而其側鏈上的氨基也為制備具有電荷翻轉能力的藥物載體提供了便利。

此外，上述具有電荷翻轉能力藥物載體癌細胞附近偏酸性的環境中通過電荷翻轉變成正 電體系后還可以增加細胞內吞作用。因此研制這么一種具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸 納米前藥膠束具有重要的研究意義以及應用價值。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠 束及其制備方法和在制備腫瘤靶向藥物中的應用，簡化了前藥膠束的結構與制備過程，并且 該前藥膠束同時兼具主動、被動靶向以及pH響應性能，可以提高治療效率，降低毒副作用。

為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案是：

本發明提供了一種具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束，所述納米膠束以 疏水性藥物為內核，所述的疏水性藥物結構中含有氨基，聚賴氨酸鏈為殼層，所述聚賴氨酸 鏈由10～25個賴氨酸組成，疏水性藥物的氨基和聚賴氨酸鏈的末端羧基通過酰胺鍵連接，并 且在聚賴氨酸鏈末端氨基通過酰胺鍵修飾上靶向配體，將聚賴氨酸鏈側鏈氨基進行β-羧基酰 胺化。

進一步，所述疏水性藥物可以是阿霉素(DOX)、阿霉素鹽、吡柔比星等，其中阿霉素 鹽可以是阿霉素無機酸鹽：如阿霉素鹽酸鹽、阿霉素硫酸鹽、阿霉素硝酸鹽等；也可以是阿 霉素有機酸鹽，如阿霉素草酸鹽、阿霉素乙酸鹽等。優選疏水性藥物為阿霉素。

進一步，所述聚賴氨酸鏈優選由19個賴氨酸組成。

進一步，所述靶向配體可以是葉酸或者乳糖酸，優選葉酸。

進一步，與聚賴氨酸鏈側鏈氨基進行β-羧基酰胺化的試劑可以是2,3-二甲基馬來酸酐、 2-甲基馬來酸酐、3,4,5,6-四氫苯酐、2,2,3,3-四甲基丁二酸酐、丁二酸酐或馬來酸酐，優選2,3- 二甲基馬來酸酐。

本發明還提供了一種所述具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束的制備方 法，包括如下步驟：

(1)將疏水性藥物溶解在有機溶劑A中，在氮氣保護下加入賴氨酸類化合物，所述的 賴氨酸類化合物的側鏈氨基通過保護基團保護，于20-70℃避光攪拌2-5天，將反應溶液用有 機溶劑D沉淀，抽濾，室溫真空干燥得到產物A；