[發明專利]具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束及其制備和應用

在審

• 申請號: 201610068619.5
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN105561332A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 張靜;陳佳達;馮杰
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K45/06;A61K9/10;A61P35/00;A61K31/704;A61K31/7048
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

1.一種具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束，其特征在于：所述聚賴氨酸納米前藥膠束以疏水性藥物為內核，所述的疏水性藥物結構中含有氨基，聚賴氨酸鏈為殼層，所述聚賴氨酸鏈由10～25個賴氨酸組成，疏水性藥物的氨基和聚賴氨酸鏈的末端羧基通過酰胺鍵連接，在聚賴氨酸鏈末端氨基同樣通過酰胺鍵修飾上靶向配體，并且將聚賴氨酸鏈的側鏈氨基進行β-羧基酰胺化。

2.如權利要求1所述的具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束，其特征在于：所述疏水性藥物是阿霉素、阿霉素鹽或吡柔比星。

3.如權利要求1或2所述的具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束，其特征在于：所述靶向配體是葉酸或者乳糖酸。

4.如權利要求1～3之一所述的具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束，其特征在于：與聚賴氨酸鏈的側鏈氨基進行β-羧基酰胺化的試劑是2,3-二甲基馬來酸酐、2-甲基馬來酸酐、3,4,5,6-四氫苯酐、2,2,3,3-四甲基丁二酸酐、丁二酸酐或馬來酸酐。

5.一種如權利要求1所述的具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束的制備方法，包括如下步驟：

(1)將疏水性藥物溶解在有機溶劑A中，在氮氣保護下加入賴氨酸類化合物，所述的賴氨酸類化合物的側鏈氨基通過保護基團保護，于20-70℃避光攪拌2-5天，將反應溶液用有機溶劑D沉淀，抽濾，室溫真空干燥得到產物A；

(2)將產物A溶解在有機溶劑B中，加入1-羥基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二異丙基乙胺和靶向配體，攪拌反應2～24h，將反應液先對有機溶劑B透析1～2天，再對超純水透析2～4天，其中透析袋的MWCO為500～1500Da，取截留液冷凍干燥得到產物B；

(3)脫除產物B中側鏈氨基上的保護基，得到產物C；

(4)將產物C超聲分散在有機溶劑C中，加入三乙胺和進行β-羧基酰胺化的試劑，攪拌反應2～24h，反應液用有機溶劑D沉淀，離心后真空干燥得到產物D；

(5)將產物D溶解在水中，超聲靜置后將水溶液冷凍干燥即得到聚賴氨酸納米前藥膠束；

其中，有機溶劑A、有機溶劑B、有機溶劑C各自獨立選自下列之一：乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、二甲基亞砜；有機溶劑D為乙醚、丙醚、石油醚、正己烷、環己烷或甲苯；并且步驟(1)～(4)操作過程中全程避光。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述賴氨酸類化合物為Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸、Nε-叔丁氧羰基-L-賴氨酸或Nε-芴甲氧羰基-L-賴氨酸。

7.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述疏水性藥物與賴氨酸類化合物的物質的量之比為1:10～30。

8.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述產物A、1-羥基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二異丙基乙胺、靶向配體五者的物質的量之比為1:1～3:1～3:2～6:3～6。

9.如權利要求5或6所述的制備方法，其特征在于：步驟(4)中，產物C、三乙胺和進行β-羧基酰胺化的試劑物質的量之比為1:0.05～0.1:20～75。

10.如權利要求1所述的具有電荷翻轉及靶向功能的聚賴氨酸納米前藥膠束在制備腫瘤靶向藥物中的應用。