[發明專利]一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法

在審

• 申請號: 201610068549.3
• 申請日: 2016-01-27
• 公開（公告）號: CN107011325A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 郭慶磊;丁效明;黃志鵬
• 申請（專利權）人: 廣東賽烽醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C57/15;C07C51/41
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技術領域

本發明屬于化合物制備領域，具體涉及一種用溫和的硼化物還原劑還原制備鉀離子竟爭性酸阻滯劑藥物富馬酸沃諾拉贊的方法。

背景技術

富馬酸沃諾拉贊(Vonoprazan Fumarate)屬于鉀離子競爭性酸阻滯劑(Potassium-competitive acid blocker，P-CAB)的新一類抑制劑，具有強勁、持久的胃酸分泌抑制作用，同時，在胃壁細胞胃酸分泌的最后一步中，通過抑制K對H，K-ATP酶(質子泵)的結合作用，對胃酸分泌也具有提前終止作用。目前，質子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛處方用于酸相關疾病的一線治療。但PPI并不總是能夠提供足夠的療效，同時，胃酸分泌抑制效果可能也會因人而異，這是由于參與PPI代謝的一種蛋白CYP-2C19，其編碼基因在不同個體中具有基因多態性。

但富馬酸沃諾拉贊并不主要由CYP2C19代謝，同時富馬酸沃諾拉贊對質子泵的抑制作用，無需酸的激活，該藥以高濃度進入胃中，在首次給藥時，便能產生最大的抑制效應，而且該效應可持續24小時。

富馬酸沃諾拉贊在酸中穩定，而速效配方現成，無需優化配方設計(如腸溶包衣，藥效起效劑量在不同患者中的差異并于不顯著。基于這些優點，富馬酸沃諾拉贊成為一種新的治療藥物，解決當前酸相關疾病治療中存在的問題。富馬酸沃諾拉贊的化學結構式如下所示：

該藥物的化合物制備專利CN102421753中描述了通過5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛在甲胺甲醇溶液中成席夫堿，用硼氫化鈉還原該席夫堿制備沃諾拉贊(如下所示)。通過實驗發現，收率一般50％-70％，含量在96％以下，隨制備實驗規模放大，收率逐步降低，不利于工業化放大生產。究其原因可能是制備席夫堿本身是一個平衡反應，反應體系中生成的水份阻止反應朝向席夫堿方向進行，未轉化為席夫堿的5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛被硼氫化鈉還原生成副產物，使得反應收率、含量降低。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的不足之處而提供了一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，本發明還提供了采用該方法制備的富馬酸沃諾拉贊。使用較為溫和的硼化物還原劑如：氰基硼氫化鈉、三乙酰氧硼氫化鈉，就可以很好的避免反應體系中暫未轉換成席夫堿的醛基物被還原成醇，隨著席夫堿不斷被硼化物還原消耗，使反應不斷朝席夫堿生成方向進行，最終醛基物完全轉化成沃諾拉贊，從而提高制備沃諾拉贊的收率和純度。為實現上述目的，所采取的技術方案：一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，所述方法包括以下步驟：

(1)5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛與甲胺反應生成席夫堿。

(b)將步驟(1)中得到的席夫堿，用一種溫和的硼化物還原劑還原席夫堿制備沃諾拉贊。

上述技術方案內容解釋如下：

上述步驟(1)中5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛與甲胺的摩爾用量比為1∶2～1∶10，優選1∶3～1∶6。

上述步驟(1)中有機溶劑為四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇和甲苯中的至少一種。

上述步驟(1)中反應溫度為-20℃～150℃，優選反應-10℃～50℃，反應時間為2h～24h，優選2h～8h。

上述步驟(2)中硼化物為硼氫化鈉(鉀)、氰基硼氫化鈉(鉀)、三乙酰氧硼氫化鈉(鉀)中的至少一種。

上述步驟(2)中硼化物的摩爾用量為5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1-H-吡咯-3-甲醛0.4-3倍，優選0.6～1.5倍。

上述步驟(2)中反應溫度為-20℃～150℃，優選-10℃～40℃反應，應時間為2h～24h，優選2h～8h。

本發明的有益效果在于：本發明提供了一種富馬酸沃諾拉贊的制備方法，該方法具有方法具有反應處理條件溫和、收率高、產品純度高。采用本發明方法制備的富馬酸沃諾拉贊收率能提高到95％，HPLC含量大于99％，較硼氫化鈉還原法收率70％、HPLC含量96％有很大提高。

具體實施方式

為更好的說明本發明的目的、技術方案和優點，下面將結合具體實施例對本發明作進一步說明。

實施例1：