[發明專利]一種Sacubitril中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610068477.2
• 申請日: 2016-02-01
• 公開（公告）號: CN105566194A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 張伯引
• 申請（專利權）人: 張伯引
• 主分類號: C07D207/267
• 分類號: C07D207/267
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

技術領域

本發明屬于有機合成路線設計原料藥中間體制備的技術領域，特別涉及一種腦啡 肽酶抑制劑Sacubitril中間體的制備方法。

背景技術

Entresto(sacubitril+valsartantrisodiumhemipentahydrate)是由諾華 (Novartis)公司開發的一種新型降壓藥物，用于射血分數降低的心力衰竭患者，將降低心 血管死亡和心衰住院風險。該藥結合了諾華的代文(Diovan，通用名：纈沙坦)和Sacubitril (AHU-377)兩種組份，其中纈沙坦可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水，而Sacubitri可阻 斷威脅降低血壓的2種多肽的作用機制，因而Entresto被稱為血管緊張素II受體與腦啡肽 酶的雙重抑制劑。

Entresto是一種首創新藥，用于治療NYHAII—IV級心衰患者，以多種方式作用于 心臟的神經內分泌系統，該藥是過去25年內心衰治療領域的一個偉大突破。

Entresto于2015年7月FDA批準上市。

Sacubitril中間體，其結構式為：

國際專利WO2008083967報道一種(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯苯-4-基-甲基)-2- 吡咯烷酮的制備方法。該路線是以焦谷氨酸為原料，經過羧基活化、聯苯縮合、羰基還原、甲 基化、脫保護反應制得目標產物。

此條路線立體選擇性差，需要通過柱層析純化，不適合工業生產。

另外中國專利CN201510039610公開了另一制備(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯苯- 4-基-甲基)-2-吡咯烷酮的方法：

此條路線存在原料不易得到，而且手性輔劑無法套用，導致成本大大增加。基于以 上原因開發一條簡易方便的合成路線將有重要的意義。本發明由此產生。

發明內容

針對現有技術的上述技術問題，本發明提供了一種抗心衰Entresto組分之一的 Sacubitril的中間體的制備方法，其以(3R，5S)-5-(羥甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮為原料， 經過酯化、偶聯或者酯化、鹵代、偶聯等反應來制備Sacubitril中間體的方法，該制備方法 的方法新穎、原料易得、工藝簡潔。

為達到上述目的，本發明是通過以下技術方案實現的：

一種Sacubitril中間體的制備方法，包括以下步驟：

A、以(3R，5S)-5-(羥甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮為原料，與對甲苯磺酰氯或者甲磺 酰氯酯化得到(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或者(3R，5S)-5-(甲磺酸 甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮；

B、所述的(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺 酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮與4-二苯基溴化鎂或4-二苯基氯化鎂偶聯得產物(3R，5S)-3- 甲基-5-(1，1′-聯苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；

或者，

B、

B1、所述的(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲 磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮與鹵代金屬鹽反應得(3R，5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡 咯烷酮；

B2、所得的(3R，5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮與4-二苯基溴化鎂或者4- 二苯基氯化鎂偶聯得產物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；

或者，

B2

B2-1、所得的(3R，5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮與鋅或鋅銅偶反應得到 (3R，5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮的鋅試劑；

B2-2、所得的鋅試劑與4-鹵代聯苯進行Negishicoupling反應得到產物(3R，5S)- 3-甲基-5-(1，1′-聯苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；

或者，