[發明專利]一種Sacubitril中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201610068477.2
• 申請日: 2016-02-01
• 公開（公告）號: CN105566194A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 張伯引
• 申請（專利權）人: 張伯引
• 主分類號: C07D207/267
• 分類號: C07D207/267
• 代理公司: 紹興市越興專利事務所(普通合伙) 33220
• 代理人: 蔣衛東

1.一種Sacubitril中間體的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

A、以(3R，5S)-5-(羥甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮為原料，與對甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯 酯化得到(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或者(3R，5S)-5-(甲磺酸甲 酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮；

B、所述的(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲 酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮與4-二苯基溴化鎂或4-二苯基氯化鎂偶聯得產物(3R，5S)-3-甲 基-5-(1，1′-聯苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；

或者，

B、

B1、所述的(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸 甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮與鹵代金屬鹽反應得(3R，5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷 酮；

B2、所得的(3R，5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮與4-二苯基溴化鎂或者4-二苯 基氯化鎂偶聯得產物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-聯苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；

或者，

B2

B2-1、所得的(3R，5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮與鋅或鋅銅偶反應得到(3R， 5S)-5-(鹵代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮的鋅試劑；

B2-2、所得的鋅試劑與4-鹵代聯苯進行Negishicoupling反應得到產物(3R，5S)-3-甲 基-5-(1，1′-聯苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；

或者，

B2、由4-鹵代聯苯制備得4-鹵代聯苯鋅試劑，所述4-鹵代聯苯鋅試劑與(3R，5S)-5-(鹵 代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮進行Negishicoupling反應得到產物(3R，5S)-3-甲基-5-(1， 1′-聯苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮。

2.如權利要求1所述Sacubitril中間體的制備方法，其特征在于所述制備方法的反應 方程式如下：

3.如權利要求1或2所述Sacubitril中間體的制備方法，其特征在于所述步驟A中：所述 (3R，5S)-5-(羥甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮與對甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯的摩爾比為1：1- 2；反應的溶劑為甲苯、水、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、三 乙胺、乙腈或二甲亞砜；反應溫度為0-80℃；反應的催化劑為4-二甲氨基吡啶、二環己基碳 二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑或O-苯并三氮唑- N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯；反應的敷酸劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫 氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基乙胺。

4.如權利要求1或2所述Sacubitril中間體的制備方法，其特征在于所述步驟B中：所述 的(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲 基-2-吡咯烷酮與4-二苯基溴化鎂或4-二苯基氯化鎂的摩爾比為1：1-6；所述偶聯反應的溶 劑為乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃；所述偶聯反應的溫度為-40-40℃； 所述偶聯反應的催化劑為無水三氯化鐵、無水氯化鋰、無水氯化亞銅、無水氯化銅、腈化亞 銅、溴化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅二甲硫醚絡合物的一種或多種混合物。

5.如權利要求1或2所述Sacubitril中間體的制備方法，其特征在于所述步驟B1中：所 述的(3R，5S)-5-(對甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲 基-2-吡咯烷酮與鹵代金屬鹽反應的投料摩爾比為1：1-2；反應的溶劑為丙酮、丁酮、N，N-二 甲基甲酰胺、乙腈或N，N-二甲基乙酰胺；反應的溫度為20-100℃；所述鹵代金屬鹽為氯化 鋰、溴化鋰、碘化鋰、溴化鉀、碘化鉀或碘化鈉。