[發(fā)明專利]一種還原型羧烷基葡聚糖鐵及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610067790.4
• 申請(qǐng)日: 2016-01-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105708805A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李立忠;王勇;昝建強(qiáng);楊乃森;姚荷云;武晉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山西普德藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K31/716;A61P3/02;A61P7/06
• 代理公司: 北京元周律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11540
• 代理人: 潘欣欣;史大磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制劑及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及一種鐵制劑及其 制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

貧血乃世界第一大疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，世界上約 1/4人口(16億人)患不同程度的貧血。

貧血病因很多，以飲食缺鐵或鐵利用障礙者為主的缺鐵性貧血(IDA) 為多，導(dǎo)致紅細(xì)胞缺乏，使患者出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征。臨床上還有 一類相對(duì)更嚴(yán)重的稱為腎性貧血的疾病，是在慢性腎臟疾病(Chironic KidneyDisease，CKD)的基礎(chǔ)上發(fā)生，多由腎臟促紅細(xì)胞生成素 (Erythropoietin，EPO)的生成不足所致，EPO的主要合成位置是在腎小管 的內(nèi)皮細(xì)胞中，腎病患者合成EPO的能力隨著腎小球?yàn)V過(guò)率能力的降低 而降低。腎性貧血的其他病因還有：鐵缺乏、炎癥和感染、透析不充分、 嚴(yán)重的甲狀旁腺功能充進(jìn)、出血、反復(fù)抽血化驗(yàn)、透析失血、營(yíng)養(yǎng)缺乏、 鋁中毒等。國(guó)外統(tǒng)計(jì)顯示CKD患者中腎性貧血的患病率為40％-60％，維 持性血液凈化(MHD)治療者中貧血患病率為70％-90％，即將進(jìn)入透析階段 的腎病患者中貧血患者約占75％。在2000年NKF-K/DOQI腎性貧血的臨 床實(shí)踐指南中指出：腎性貧血(CKD貧血)會(huì)引起心臟擴(kuò)大、心室肥厚、心 絞痛、心輸出量增力口、充血性心衰、月經(jīng)周期紊亂、免疫應(yīng)答障礙等一 系列生理異常，兒童腎衰貧血還可以引起生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智能減退等。

在治療鐵缺乏病癥，存在使用口服鐵鹽制劑和注射補(bǔ)充鐵鹽這兩種方 法。肌肉和靜脈注射補(bǔ)鐵途徑中，鐵劑與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合可迅速到達(dá)骨髓， 供給骨髓造血，為紅細(xì)胞的生成所用，吸收好，生物利用度高，起效快， 較口服鐵劑的副作用更小，越來(lái)越多的被臨床醫(yī)生所采納和推薦。尤其是 在血液透析(HD)患者中靜脈補(bǔ)鐵的應(yīng)用越來(lái)越廣。

目前臨床中常用的靜脈鐵劑有低分子右旋糖酐鐵 (low-molecular-weightirondextran)、高分子右旋糖酐鐵 (high-molecular-weightirondextran)、葡萄糖酸鐵鈉(sodiumferric gluconate)、蔗糖鐵(ironsucrose)和超順磁氧化鐵(Ferumoxytol)等。 我國(guó)長(zhǎng)期以來(lái)右旋糖酐鐵占主導(dǎo)地位，而右旋糖酐鐵易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，會(huì) 出現(xiàn)皮膚瘙癢、水腫、哮喘等，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)血壓下降、心跳驟停，這 樣不但加重了患者的病情，還阻礙了藥物的藥效，近年來(lái)蔗糖鐵的臨床應(yīng) 用已呈明顯上升趨勢(shì)。靜脈注射蔗糖鐵不易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)及急性鐵中毒， 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且起效快，能夠在短時(shí)期內(nèi)糾正透析患者的貧血狀 態(tài)。

上述的靜脈鐵劑均為膠體溶液，化學(xué)結(jié)構(gòu)為球形的鐵-碳水化合物納米 粒，納米粒中心均為的氫氧化鐵或氧化鐵的核心，各種不同的碳水化合物 在絡(luò)合作用下包繞核心形成外殼，起到穩(wěn)定核心、控制鐵離子的降解、釋 放并維持納米粒的懸浮狀態(tài)。上述制劑中的鐵核是通過(guò)將鐵鹽如氯化鐵用 堿中和至pH為12左右，飽和氫氧根離子與鐵離子形成不溶性的氫氧化鐵， 并在此過(guò)程中與適宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等通過(guò)其羥基或者其他 基團(tuán)替換鐵核外表面結(jié)合的水分子而與鐵核原位絡(luò)合，形成一定粒徑穩(wěn)定 的納米顆粒。

靜脈鐵劑的鐵核心的大小和顆粒表面不同碳水化合物外殼的構(gòu)成 和密度上的差異，決定了上述鐵劑在藥理學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)的同。上述幾種 鐵制劑分子量大小依次是：超順磁氧化鐵(Ferumoxytol)(780kD)>高分 子右旋糖酐鐵>低分子右旋糖酐鐵>蔗糖鐵>葡萄糖酸鐵鈉，鐵核大小也如 此順序。在進(jìn)行體內(nèi)給藥時(shí)，蔗糖鐵絡(luò)合物(或其它例如用葡糖酸鹽、右旋 糖酐、山梨醇或糊精制備的三價(jià)鐵膠體)作為顆粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬 細(xì)胞從血流中除去并代謝，以補(bǔ)充機(jī)體的血鐵黃素、鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白的 鐵貯存。

膠體鐵核的粒徑和表面分子的組成決定了在血液中去除的速率。鐵核 越小，鐵制劑越不穩(wěn)定，活性鐵離子釋放越快，由活性鐵離子引起的不良 反應(yīng)可能性更高，也更易被機(jī)體清除，臨床應(yīng)用間隔時(shí)間較短，單次給藥 劑量也不能更高。具有較大分子量和粒徑的鐵核意味著更安全和長(zhǎng)效。對(duì) 提高單次給藥量，減少給藥次數(shù)和減少給藥時(shí)間，大幅減少醫(yī)療成本，減 少了患者的治療時(shí)間和痛苦有巨大的社會(huì)意義。