[發明專利]左旋奧拉西坦晶型II的制備方法

在審

• 申請號: 201610067237.0
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021914A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法。

背景技術

研究表明，左旋奧拉西坦，化學名為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(CAS號為62613-82-5)可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異中樞神經道路有刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。

為有效將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型II具有較好的穩定性。CN102558013A公開了一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II及其制備方法，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經過冰水頂洗過后結晶得到晶型II，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II手性純度在98-99％左右，其中R異構體含量接近1％。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種制備更高純度(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺II的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。

本發明所涉及的技術方案如下：

一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用有機溶劑將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為35～60℃，濕度為RH(％)為65％～80％的空氣中進行揮發，制得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II；所述有機溶劑為乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。

本發明制備得到的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與CN102558013A披露的晶型一致。

本發明開辟了一條全新的培養(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺單晶的路線，以毛細管法在特定的溶劑與溫濕度的配合下，從而成功的制得了(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II，大大推動了(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科學研究及工業化生產。

為了進一步提高本發明的收率與純度，優選空氣中揮發的溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為70％～75％。

為了進一步提高本發明的純度，本發明原料(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純度大于99.4％。

為了保證原料的純度，上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺可以由以下方法制得：

一種制備(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的方法，反應路線如下：

；具體步驟為：

(1)、先用DMF或DMSO將S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后在0～60℃下加入疊氮化鈉反應2～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

(2)、用甲醇或四氫呋喃將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～30℃；