[發明專利]左旋奧拉西坦晶型II的制備方法

在審

• 申請號: 201610067237.0
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021914A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用有機溶劑將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為35～60℃，濕度為RH(％)為65％～80％的空氣中進行揮發，制得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II；所述有機溶劑為乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：空氣中揮發的溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為70％～75％。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述原料(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純度大于99.4％。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于：所述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺由以下方法制得：

反應路線如下：

具體步驟為：

(1)、先用DMF或DMSO將S-4-氯-3-羥基丁酸酯溶解，然后在0～60℃下加入疊氮化鈉反應2～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

(2)、用甲醇或四氫呋喃將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～30℃；

(3)、用異丙醇或DMF將中間體II溶解，在堿性催化劑吡啶或碳酸鉀存在下與溴乙酸乙酯反應6～9小時，反應溫度為20～50℃；所述中間體II與溴乙酸異丁酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述堿性催化劑的摩爾比為：1:2～3；

(4)、用甲苯或二甲苯將中間體Ⅲ溶解，在60～120℃條件下進行關環反應得到中間體IV；

(5)、將中間體IV與濃氨水在20～30℃下反應4～16小時，得到(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計；

(6)、將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，采用以下步驟：

1)、先用DMF將S-4-氯-3-羥基丁酸酯溶解，然后在20～50℃下加入疊氮化鈉反應2～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

2)、用四氫呋喃將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～30℃，反應時間為7～9小時；

3)、用異丙醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸乙酯反應7～8小時，反應溫度為20～50℃；所述中間體II與溴乙酸乙酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在80～120℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為4～8小時；

5)、將中間體IV與氨水在20～30℃下反應4～16小時，得到(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)、將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；

7)、用有機溶劑將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為70％～75％的空氣中進行揮發，制得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II；所述有機溶劑為乙酸乙酯、吡啶、正丙醇或仲丁醇。