[發(fā)明專利]一種脂溶性地塞米松衍生物的純化方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610065324.2
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN105732756B
• 公開（公告）日: 2017-11-03
• 發(fā)明（設計）人: 鄧玉恒;吳文化;杜琳
• 申請（專利權）人: 首都師范大學
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 北京鴻元知識產(chǎn)權代理有限公司11327
• 代理人: 黃麗娟,陳英俊

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及脂溶性地塞米松衍生物的純化方法，更具體而言，涉及地塞米松經(jīng)過一步合成而轉(zhuǎn)化為脂溶性藥用原料即脂溶性地塞米松衍生物的純化方法。

背景技術

地塞米松是一種人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素，常被用作抑制劑或預防過敏反應的藥物，可作為危重疾病的急救和各類炎癥的治療用藥。但是長期或大量應用可引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征等副反應。地塞米松是水溶性藥物，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)將地塞米松修飾為某些脂溶性成分后，可以作為活性物質(zhì)的前體在人體內(nèi)經(jīng)酶緩慢水解，釋放出地塞米松，在病灶部位顯示更高的藥物濃度，比水溶性地塞米松制劑的活性高出5～6倍，而水溶性地塞米松在肌肉注射部位顯示更高的濃度(Annals of the Rheumatic Diseases,1982,41,263-267)。說明地塞米松修飾為脂溶性成分，制成脂溶性制劑后，藥物靶向作用更強，用量可以更少，從而減少各種副反應發(fā)生。

16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕櫚酸酯(也稱為地塞米松棕櫚酸酯)為脂溶性的地塞米松衍生物，在醫(yī)學上用作類風濕性關節(jié)炎的治療。現(xiàn)有的合成方法(J.Pharm.Pharmacol.,1982,34,49-50)是地塞米松與棕櫚酰氯在15℃下進行合成反應，溫度高，容易產(chǎn)生副反應，引入很多的雜質(zhì)，使后續(xù)產(chǎn)物精制工作難度增加；且使用乙醚溶解棕櫚酰氯，容易對操作人員和環(huán)境產(chǎn)生污染。

中國專利文獻CN102391342B公開了一種地塞米松棕櫚酸酯化合物的精制方法，包括如下步驟：將地塞米松棕櫚酸酯粗品溶解于異丙醇有機溶劑中，經(jīng)活性炭脫色后，加入水析出地塞米松棕櫚酸酯沉淀，然后將該沉淀用乙醇/乙酸乙酯混合溶劑溶解后進行大孔吸附樹脂吸附分離，達到精制純化的目的。該方法經(jīng)過溶解、脫色、沉淀、溶解、吸附、洗脫等步驟，而且其中包括兩次溶劑溶解，地塞米松棕櫚酸酯有所損失，這將不利于高收率。

本發(fā)明人致力于地塞米松衍生物的研究，對地塞米松衍生物的合成、純化進行了不斷的改進和創(chuàng)新，使工藝參數(shù)嚴格可控，是符合現(xiàn)代環(huán)保意識下生產(chǎn)、低污染、人員勞動保護性好的合成、純化工藝，是生產(chǎn)企業(yè)降低生產(chǎn)成本、縮短生產(chǎn)周期、生產(chǎn)管理可控的好的工藝方案，特別是，簡化和優(yōu)化了純化工藝。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的在于提供一種環(huán)境友好、操作簡便、工藝可控性好和成本降低的有效的脂溶性地塞米松衍生物的純化方法。

根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明提供的脂溶性地塞米松衍生物的純化方法，所述地塞米松衍生物為16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕櫚酸酯，其特征是，該方法包括：采用200～300目硅膠，進行濕法裝柱；將地塞米松衍生物粗品上樣，采用比重為0.7900～0.8000之間的第一環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，除去雜質(zhì)；然后采用比重為0.8100～0.8300的第二環(huán)己烷-乙酸乙酯混合液洗脫，收集地塞米松衍生物斑點的接收液，該接收液經(jīng)濃縮后，加入丙酮，地塞米松衍生物晶體析出。

下面，更具體地描述本發(fā)明的脂溶性地塞米松衍生物的純化方法。

根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明采用柱層析法對地塞米松衍生物粗品進行純化，所述地塞米松衍生物粗品可以為化學合成所制備的、尚沒有經(jīng)過純化的地塞米松衍生物粗產(chǎn)物，特別是，地塞米松與十六酰氯(又稱為棕櫚酰氯)反應，生成的16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕櫚酸酯，反應式如下：

具體地，在0℃～8℃的溫度下，在吡啶和氯代烷烴存在下，地塞米松與十六酰氯進行酯化反應；在反應完成后加入水，分出有機層，然后用鹽酸洗滌該有機層；洗滌后的有機層，經(jīng)濃縮得到粘稠的膏狀物，即地塞米松衍生物粗品。

地塞米松與十六酰氯的反應在0℃～8℃的溫度下進行，優(yōu)選在0℃～3℃的溫度下進行，在該溫度范圍的溫度下反應，副反應少，從而雜質(zhì)少，便于后續(xù)精制。

優(yōu)選的是，將地塞米松溶解于吡啶中，將十六酰氯均勻分散于氯代烷烴中，然后向地塞米松吡啶溶液中緩慢加入十六酰氯氯代烷烴溶液，優(yōu)選以滴加的方式加入十六酰氯氯代烷烴溶液。對于吡啶和氯代烷烴的用量不作限定，只要是地塞米松完全溶解于吡啶中，十六酰氯完全均勻分散于氯代烷烴中，均形成均一的溶液即可。

所述氯代烷烴可以為二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物，且優(yōu)選二氯甲烷。