[發明專利]左旋奧拉西坦晶型II的制備方法

在審

• 申請號: 201610065094.X
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021907A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法。

背景技術

奧拉西坦(Oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結構如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型II具有較好的穩定性。CN102558013A公開了一種左旋奧拉西坦晶型II及其制備方法，左旋奧拉西坦經過冰水頂洗過后結晶得到晶型II，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦II手性純度在98-99％左右，其中R異構體含量接近1％。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種制備更高純度左旋奧拉西坦II的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。

本發明所涉及的技術方案如下：

一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～60℃，濕度為RH(％)為70％～80％的空氣中進行揮發，制得左旋奧拉西坦晶型II；所述有機溶劑為乙醇、環己烷、丙酮或異丙醇。

本發明所述乙醇為無水乙醇。

本發明制備得到的左旋奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與CN102558013A披露的晶型一致。

本發明開辟了一條全新的培養左旋奧拉西坦單晶的路線，以毛細管法在特定的溶劑與溫濕度的配合下，從而成功的制得了左旋奧拉西坦晶型II，大大推動了左旋奧拉西坦晶型的科學研究及工業化生產。

為了進一步提高本發明的收率與純度，優選空氣中揮發的溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為70％～75％。

為了進一步提高本發明的純度，本發明原料左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。

為了保證原料的純度，上述左旋奧拉西坦晶型II優選如下制備方法：

一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，先制得左旋奧拉西坦，然后通過毛細管法培養左旋奧拉西坦晶型II，采用路線為：

；操作步驟為：

1)、先用環戊醇將S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后加入疊氮化鈉在120～130℃下反應2～3小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)用DMSO將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為10～40℃，反應時間為5～8小時；

3)用四氫呋喃將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸正丁酯反應7～8小時，反應溫度為50～60℃；所述中間體II與溴乙酸正丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；